Н.Е.Буров, Г.Н.Макеев, В.Н.Потапов, Л.Корниенко
Кафедра анестезиологии и реаниматологии РМАПО,
Российский научный центр "Курчатовский институт",
"ООО-Акела-Н", Москва
Новое рождается в недрах старого.
Эволюция развития методов и средств обезболивания в истории хирургии свидетельствует о неуклонном стремлении уче-ных найти «идеальный» анестетик и разработать наиболее «оптимальные» методы анестезии. Ушли в прошлое много известных ингаляционных и неингаляционных анестетиков, каждый из которых играл определенную роль в развитии хи-рургии различных областей, но были несовершенны, токсичны, и потенциально опасны.
В 60-х годах ХХ столетия закончилась более, чем вековая эра ингаляционного мононаркоза. В настоящее время с каждым годом увеличивается арсенал новых, в основном, внутривенных анестетиков и средств анестезиологического пособия. С увеличением их числа растет и количество новые вариантов, так называемой, "тотальной" внутривенной анестезии без применения ингаляционных анестетиков.
Постепенно уступили свои позиции такие ингаляцилонные анестетики как: эфир, фторотан, пентран, трихлорэтилен, а со-временные галогенсодержащие анестетики (изофлюран, энфлюран, севофлюран, дезфлюран, этран) еще не нашли широко-го применения в нашей стране из-за своей дороговизны и отсутствия технических средств.
Отечественная анестезиология сегодня практически осталась с одним ингаляционным анестетиком-закисью азота, которая широко применяется в виде комбинированной анестезии с препаратами для нейролептаналгезии (НЛА) при различных опе-ративных вмешательствах.Однако, закись азота-слабый анестетик, а при многочасовых наркозах может оказывать токсиче-ское действие на организм не только пациентов, но и окружающего персонала.
Известно, что закись азота (N2О) при длительной или повторной анестезии может привести к мегалобластической анемии.
Метаболизируясь в организме, N2О нарушает синтез витамина В12, приводит к снижению синтеза метионина, нарушает превращение уридина в тимидин, который является одним из 4-х нуклеозидов ДНК. Это приводит к нарушению митоза клеток, что предопределяет эмбриотоксический и тератогенный эффект и становится опасным особенно для женщин дето-родного возраста в период формирования эмбриона. Возможно, что эти механизмы лежат в основе и канцерогенного и кар-диотоксического действия N2O (37, 38, 39, 42, 49, 50).
Кроме медицинских аспектов, широкое использование N2О затрагивает и общую экологическую проблему. При работе с обычным газотоком N2О (3-4 л/мин) в течение рабочего дня происходит интенсивное загрязнение воздуха в операционных залах, что приводит к появлению у медицинского персонала признаков непереносимости (29, 42, 47).
Процессы загрязнения окружающей среды за счет выброса жидких и газообразных анестетиков вызывает обоснованное беспокойство не только медицинского персонала. Известно, что производство одних галогенсодержащих анестетиков в Европе достигает 10 000 тонн ежегодно, а закиси азота ежегодно расходуется в количествах более 20 млард л. На долю производства N20 ныне приходится в мире около 10% всех химических загрязнений ( 47).Не случайно экологи высказыва-ют опасение за состояние озонового слоя стратосферы и теплового пояса земли.
Под влиянием ультрафиолета закись азота и галогенсодержащие анестетики (фторотан, изофлюран, пентран, этран и др.) разрушаются до образования NO и радикалов углерода, которые истощают озоновый слой нашей планеты. Таким образом, анестезиологическая безопасность становится частью общей проблемы - экологической безопасности.
В этой связи продолжается поиск и синтез новых наиболее безопасных анестетиков. Не случайно, особенно в последние годы, анестезиологическая общественность мира, обратила внимание на наркотические свойства инертного газа-ксенона, как экологически чистого, самой природой созданного и более сильного анестетика, чем закись азота (1-13, 32, 34, 35, 40, 41, 45, 46, 47, 51, 52).
Вопросы ксеноновой анестезии стали предметом обсуждения на различных конгрессах и съездах (1990, 1993, 1994, 1996).
Исключительно проблеме ксеноновой анестезии была посвящена первая в истории анестезиологии международная встреча экспертов в Италии (Пиза, 4-5.09.1997), в работе которой участвовали 17 представителей из 7 стран. По мнению многих исследователей ксенон является анестетиком ХХ1 века (40, 41).
Проблемой использования ксенона в медицине в целях обезболивания заинтересовался также ряд крупнейших фирм и ком-паний, занимающихся производством газов и медицинской аппаратуры.
История открытия ксенона и область применения.
Открытие инертных газов, занимающих V111 группу периодической системы элементов Д.И. Менделеева, относится к величайшим событиям в истории науки. Благодаря применению двух методов (спектрального анализа и способа сжижения газов) в конце Х1Х в с 1894 по 1898 г., было открыто 5 новых элементов, относящихся к инертным газам.Несколько позд-нее (19OО) был открыт шестой элемент-радон, замкнувший группу "редких" газов.
Ксенон (Хе) был получен в 1898 г. знаменитыми учеными W.Ramsay и M.Travers путем разделения жидкого воздуха (26, 53, 54).В составе криптона (Kr), как наиболее тяжелой фракции воздуха, был обнаружен новый газ, отличающийся особым спектром. Он был назван ксеноном (от греческого "xenos"-чужой, незнакомый).
Вопрос о происхождении инертных газов вообще и Хе в частности до конца не изучен. Известно, что 9 изотопов Хе обра-зуются в процессе самопроизвольного деления ядер урана (U-238).Не исключена возможность постоянного пополнения атмосферы земли за счет проникновения Хе из глубинных слоев земной коры (26).
В воздухе, которым мы дышим, содержание Хе крайне мало и составляет О, О86 см3 в 1 м3.Тем не менее, воздух в настоя-щее время остается пока единственным источником промышленного производства ксенона. На мощных воздухо-разделительных установках при переработке 180.000 м3 воздуха получают до 35.ООО м3/час кислорода, 865 м3 в год крип-тона и до 65 м3 в год ксенона (26).
Такие установки обслуживают, как правило, доменные цеха металлургических комбинатов, потребляющих большие коли-чества кислорода. Одновременно, на специальных обогатительных установках при получении кислорода происходит фор-мирование "как побочного продукта", криптон-ксенонового концентрата, из которого в последующем на специальных за-водах получают Хе и Кr высокой чистоты (99,999% по ГОСТУ).
Суммарная теоретическая производительность всех воздухо-разделительных установок по Хе в России (на территории СНГ) составляет 2600-2700 м3 в год. при далеко не полном раскрытии производственных мощностей промышленных пред-приятий страны (12).
Инертные газы нашли широкое применение в различных областях науки и техники: ядерной, криогенной, ракетной, сварке, светотехнике (26).В медицине наибольшее применение получил гелий в виде кислородо-гелиевых смесей (Гелиокс), ис-пользуемых для лечения различных форм дыхательной недостаточности и в условиях анестезии (20, 22, 25).
Применение Хе в медицине ограничивалось использованием его радиоактивных изотопов (Хе-127, Хе-133) в диагностике заболеваний органов дыхания, кровообращения, мышечного, печеночного и церебрального кровотока .Первое клиническое применение ксенона в целях наркоза относится к 1951 году (35).
Физико-химические свойства ксенона.
Свойства инертных газов постепенно меняются с переходом от самого легкого гелия до самого тяжелого - радона. При этом возрастает радиус их молекулы, увеличивается количество электронов вокруг ядра. С ростом числа слоев электронной обо-лочки ослабевают связи внешних электронов с ядром. Такая закономерность в изменениях структуры определяет и физико-химические свойства инертных газов (26).
/ Ксенон - одноатомный газ, без цвета, запаха, не горит, не детонирует и не поддерживает горение. Химически инертен, в организме никакой биотрансформации не подвергается. Выводится из организма легко и быстро через легкие в неизменном виде.
Инертность Хе обусловлена насыщенностью его внешней электронной оболочки, электронные конфигурации его предель-но замкнуты, прочны и представлены как:2-8-18-18-8. Порядковый номер-54, мол.вес-131,29.Плотность при 1 Ата и t=37 С равна 5,897 кг/м3, что в 4 раза выше, чем у воздуха и 3,2 раза выше, чем у N20. Температура кипения-108,10 С, точка сжи-жения = -1090С, точка замерзания = -1400 С. Растворимость в воде при t=37 C очень низкая -0,085, в масле-1, 7.Коэффициент растворимости масло/вода = 20. Но самой важной физической характеристикой Хе, как анестетика, являет-ся его низкий коэффициент растворимости кровь/газ - 0,17, что предопределяет его быструю индукцию в наркоз и быструю элиминацию из организма. По этому показатели к ксенону близко подходят закись азота-(0,47) и циклопропан- (0,46).
Ксенон в тех же соотношениях с кислородом, что и закись азота, обладает более мощной наркотической силой. Его мини-мальная альвеолярная концентрация (МАК), при которой 50% здоровых людей не реагируют на хирургические раздраже-ния, равна 71%. У закиси азота МАК равна 105%.
В соотношении с кислородом его концентрация так же, как N2O не должна быть выше 80%.В этой концентрации ксенон обеспечивает достаточную анестезию и миорелаксацию в варианте мононаркоза (2, 6, 7, 15, 35, 51, 52).
"Медицинский ксенон" для наркоза, согласно Временной Фармакопейной Статьи, выпускается в цельнотянутых баллонах из углеродистой стали вместимостью до 5 литров. Наружная поверхность баллонов окрашена в черный цвет с надписью "Медицинский ксенон", выполненную желтым цветом. Баллон снабжен паспортом с указанием завода изготовителя, назва-ния препарата, массы газа, чистоты и процентного содержания микропримесей, регистрационного номера, серии, срока годности и даты заполнения. Ксенон в баллоне находится под давлением 50 атм. Срок хранения-5 лет.
Из России инертный газ ксенон высокой чистоты экспортируется в различные страны. Закупочная цена 1 л Хе в 1997 г. составляла 2-3 долл.
Анестезиологические свойства ксенона
По своим фармакологическим свойствам ксенон относится к газовым анестетикам и является средством для ингаляционно-го наркоза. Наркотические свойства инертных газов впервые были отмечены в первой половине ХХ века в связи с практи-кой глубоководных погружений и развитием гипербарической физиологии (13, 16, 21, 24, 30, 31, 43, 48).
Наркотические свойства ксенона были предсказаны в 1941 г. русским ученым Н.В. Лазаревым, а в 1946 г -экспериментально им подтверждены (21). Он заметил, что при ингаляции 67, 4% Хе у мышей через 5 мин наступала атак-сия, а при концентрации 75% отмечены явные признаки наркоза. О наркотическом действии ксенона он доложил в 1946 г.на заседании Ленинградского научного общества, посвященном 100-летию эфирного наркоза (21).
В том же году американские ученые L.Lawrence and W.Loomis так же обнаружили наркотические свойства Хе в опытах на белых мышах (43).Первые сведения об успешном клиническом применении наркоза Хе сообщили американские авторы S.Cullen a. E.Gross в 1951 г.Под масочным наркозом Хе:О2 были выпонены 2 операции: орхэктомия и перевязка маточных труб.Наркоз наступил через 3 мин, операция началась через 10 мин.По клиническим признакам наркоза отмечен 1 уровень хирургической стадии (по Гиделу), миорелаксация была удовлетворительной. Через 2 мин после отключения Хе восстано-вилось адекватное сознание (35).
В последующие годы ряд исследователей подтвердил возможность клинического применения ксенона (1, 2-12, 15, 34, 40, 41, 44, 48, 51, 52).
В России первое и однократное клиническое применение Хе в качестве анестетика было проведено в 1962 г.Л.Н.Буачидзе и В.П.Смольниковым (1).Однако, более широкие научные исследования по ксеноновой анестезии в рамках требований Фармкомитета начались в 1991 г и продолжаются до настоящего времени (2-12, 15, 18, 23, 28).
Результаты экспериментальных исследований, проведенных нами в 1992-1993 гг на беспородных крысах показали, что смесь Хе:О2 (60:40) вызывает усиление специализированных рефлексов(чесательных, умывательных, роющих), затем на-ступает вялость, заторможенность, дискоординация, но полного наркоза при данной концентрации Хе не наступает.При увеличении концентрации Хе до 75-80% на 8-9 мин. появляются отчетливые признаки наркоза с утратой болевой реакции. В контрольной группе животных при ингаляции изонаркотических концентраций N2О признаков явного наркоза не отме-чено. Наркотическое действие Хе усиливается при введении морфина, налоксона, седативных средств, бензодиазепинов (14, 15).
Исследования морфологического состава крови, КОС, биохимических показателей не выявило статистически достоверных различий в зависимости от вида анестетика (3, 17, 18). Исследования перекисного окисления липидов (ПОЛ) показали дос-товерное снижение оснований Шифа, липофусцина, ретинола, диеновых коньюгатов по отношению к контролю как при N2О, так и при Хе, но не выходили за рамки физиологических колебаний. Экспериментальные данные показали, что в изо-наркотических концентрациях ксенон значительно сильнее закиси азота (14, 15).
При исследованиях в условиях субхронического эксперимента на мелких и крупных животных (собаках) по программе доклинических испытаний ксенона, получены результаты, которые свидетельствуют о том, что ксенон не обладает общей и специфической токсичностью.Он индиферентен в организме.Он не имеет тератогенных и эмбриотоксических свойств, не вызывает аллергических реакций и канцерогенных изменений, легко переносится животными.
После отключения ксенона через 3-5 мин отмечалось полное восстановление исходного состояния животных и они охотно поедали корм.
Клинические признаки ксеноновой анестезии.
С 1988 г участились сообщения об успешном применении ксеноновой анестезии в клинической практике (32, 4О, 41, 44).
Большинство этих сообщений касалось оценке современной комбинированной анестезии ксеноном в варианте эндотрахе-ального наркоза, при котором бывают замаскированы и стерты истинные и специфические для данного анестетика клини-ческие признаки наркоза.
Используя данные, полученные нами при аутоэксперименте (Н.Буров, Д.Джабаров, 1992) и наблюдений над 12 доброволь-цами из числа анестезиологов, мы установили 4 стадии ксеноновой анестезии в масочном варианте:
Первая стадия - парастезии и гипалгезии.
Появляется с первых 5-6 вдохов смеси Хе:О2 (70:30) и нарастает в течение 1-2 мин. Характеризуется появлением периферической парастезии, онемении кожи, чувства давления в эпигастрии и разлитой тяжести во всем теле. Отмечается шум в ушах, ощущение сдавления черепа. Появлялось чувство опьянения, дискоордина-ции, покачивания, как в лодке.
Сознание ясное дыхание равномерное, кожа теплая сухая, пульс слегка учащен. Порог боли увеличивался в 2 раза от ис-ходного, нарастала гипалгезия.
Вторая стадия - эйфории и психомоторной активности.
Стадия наступает на 3 мин на фоне уже сниженной болевой и висцеральной чувствительности. Отмечается прилив радост-ных эмоций, ощущения блаженства, кайфа. Возникает логоррея, желание рассказать о своих приятных ощущениях. Вну-шаемость сохраняется.
Затем нарастает скованность, заторможенность, дизартрия. Мышечный тонус повышается. Дыхание углубляется, становит-ся неравномерным. Кожа сухая, теплая, розовая. АД несколько повышено, пульс учащен. Болевой порог возрастает в 3 раза.
Третья стадия -аналгезии и частичной амнезии.
Появляется на 4-й мин. Характеризуется наступлением выраженной аналгезии. Болевой порог не определяется. На болевые раздражения пациент не реагирует. Сознание сохраняется, но наступают провалы в памяти, возникают зрительные образы, нелепые ситуации, нарастает заторможенность, появляется (со слов испытуемых) предчувствие скорой утраты сознания.
Путем снижения концентрации Хе удается пролонгировать стадию аналгезии, сохранить словесный контакт с больным, что раскрывает широкие возможности использования ксенона для лечения болевого синдрома или проведения операций, когда необходим личный контакт оперирующего хирурга с пациентом.
Четвертая стадия - анестезии (полной аналгезии и амнезии)
Наступает на 5-й мин. Соответствует 1 уровню хирургической стадии эфирного наркоза (по Гиделу).Сознание утрачивает-ся, исчезают глоточные и роговичные рефлексы. Зрачки суживаются. Дыхание ритмичное. Тонус мышц снижается, челюсть западает. АД и пульс нормализуются. Кожа сухая, розовая, теплая. Пациент не реагирует на хирургическую манипуляцию.
Пробуждение больного после выключения Хе наступает через 2 мин, а через 4-5 мин сознание восстанавливается в полном объеме с сохранением гипалгезии в течение 12-15 мин. Побочных реакций от ксеноновой анестезии не отмечено (2, 15).
Эндотрахеальный вариант ксеноновой анестезии.
Наиболее широкое применение в клинической практике нашел эндотрахеальный вариант комбинированной ксеноновой анестезии.
Методика анестезии мало отличается от обычной.После легкой премедикации (атропин, седуксен) и вводного наркоза (бар-битураты, кетамин или диприван) и введения миорелаксантов осуществлялась интубация, больной переводился на искусст-венную вентиляцию легких. В течение 5-7 мин осуществлялась денитрогенация, затем подключался ксенон, под контролем газоанализатора по О2 формировалась наркотическая смесь Хе:О2 (70:30), которая удерживалась до конца операции. После выключения Хе и восстановления адекватного дыхания производилась экстубация. Субъективные ощущения пациентов от Хе анестезии приятные. Настроение восторженное и некоторые пацинты с удивлением узнают, что операция уже закончи-лась.
Таким образом, методика анестезии ксеноном ничем не отличается от методики с использованием закиси азота.
Однако, современный комбинированный наркоз закисью азота предусматривает обязательное применение препаратов ней-ролептнальгезии (НЛА) или других аналгезических и седативных средств для достижения адекватной антиноцицептивной защиты.
При ксеноновой анестезии практически исключается необходимость применения центральных аналгетиков. Из седативных средств наиболее целесообазным следует считать назначение мидазолама.
Исследования показали, что комбинированная анестезия ксеноном обеспечивает удивительно стабильное течение показате-лей гемодинамики, что Хе не обладает кардиотоксическим эффектом и его можно рекомендовать пациентам с компромети-рованной системой кровообращения (4, 5, 23, 32, 44).
Ксеноновая анестезия не оказывает существенных статистически значимых изменений морфологического состава и коа-гуологии крови по сравнению с закисью азота (317, 18, 19, ).
По данным нейрогуморальных показателей ксенон обеспечивает адекватность анестезии при меньшем в 3-4 раза расходе фентанила по сравнению с рандомизированной группой пациентов, оперированных под комбинированной анестезией N2О+НЛА (1О, 27, 28, 32, 41).
Имеются сообщения, что ксенон повышает мозговой кровоток, улучшает кровоток в печени, почках (40, 44).
Таким образом, имеется достаточно много убедительных данных считать ксенон одним из лучших ингаляционных анесте-тиков. Если сопоставить перечень требований, который предъявляют "идеальному ингаляционному анестетику", то ксенон практически полностью соответствует этим требованиям (Табл.1).
Показания к ксеноновой анестезии.
Ксенон может применяться в качестве анестетика в тех же ситуациях, что и закись азота:
Недостатки ксеноновой анестезии:
1. Для проведения ксеноновой анестезии необходима соответствующая наркозно-дыхательная аппаратура с интраопераци-онным мониторингом и возможностью использования закрытого контура с минимальным газотоком Хе (0,3) и О2 (0,3), т.е. общим газотоком в период поддержания анестезии не более 1 л/мин. Однако, такая методика (low flow anesthesia) возможна при наличии высокого качества адсорбента СО2 и мониторинга концентрации кислорода на канале выдоха. При хорошо отработанной методике закрытого контура с минимальным газотоком расход Хе составляет 16-18 литров в первый час ане-стезии. В последующие часы расход Хе уменьшается до 1/2 первоначальной величины (16-18 долл/час).
Использование масочного или эндотрахеального варианта ксеноновой анестезии с обычным газотоком значительно упро-щает способ анестезии, но является слишком расточительной методикой. Расход Хе увеличивается до 120 л /час и более (> 240 долл).
Расход Хе более 2 л/мин приводит к резкому удорожанию анестезии и такая методика становится экономически нецелесо-образной.
2. Применение ксенона, как и закиси азота, может быть ограничено при операциях на сердце, легких, трахее и бронхах, связанных с пневматораксом, при которых возникает необходимость пользоваться гипероксическими смесями в целях ком-пенсации гипоксии от венозного шунта.
Нецелесообразно также применять ксенон в условиях негерметичного дыхательного контура.
3. Ксенон, как и закись азота, обладает высокой диффузионной способностью и по закону разницы парциальных давлений может заполнять замкнутые полости с нежелательным увеличением их объема (полость кишечника, брюшная полость, воз-душные кисты, закрытый пневматоракс, воздушные внутрисосудистые эмболы и пр.)
4. В связи с быстрой элиминацией ксенона из организма по окончании наркоза, он быстро заполняет альвеолярное про-странство и создает феномен "диффузионной" гипоксии, аналогичной по механизму диффузионной гипоксии, развиваю-щейся после наркоза закисью азота. Для предупреждения этого явления необходимо в первые 4-5 мин после прекращения подачи Хе применять вспомогательную вентиляцию легких. Это особенно необходимо после проведения масочного вари-анта анестезии.
5.Дороговизна и ограниченные запасы ксенона в мире являлись главными причинами замедленного его распространения в клинической анестезиологии. Однако для преодоления этого барьера в последние годы стали разрабатываться различные методы рециклинга ксенона: от простейшего сбора выдыхаемого газа в специальные емкости ( с последующим извлечени-ем Хе и его очисткой в заводских условиях) до конструкции сложной аппаратуры, обеспечивающей не только сбор Хе, но и его рециклинг в системе наркозного аппарата (8, 46, 47).Нами получен Патент N 2049487 с приоритетом от 1992 г. на "Спо-соб регенерации ксенона из газонаркотической смеси наркозных аппаратов и устройство для его осуществления". Устрой-ство представлено в виде "приставки" к наркозному аппарату, обеспечивающей низкотемпературную сорбцию и очистку Хе с последующим сбором его снова в баллон (8).Разрабатываются аппараты для рециклинга, основанные и на других принципах(46, 47).
Анализ этих конструкций показывает, что выполнение технического решения по рециклингу Хе теоретически возможно.
При положительном решении этой задачи ксенон станет лучшей альтернативой закиси азота и займет свое достойное место в современной анестезиологии.