Разделы:

Главное меню

Инсулиновая резистентность в патогенезе сахарного диабета типа 2

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в клинической и экспериментальной диабетологии за последние 20 лет, распространенность сахарного диабета (СД) во всем мире продолжает увеличиваться. По данным экспертов ВОЗ, к 2010 г. в мире будет насчитываться более 230 млн, а к 2025 г. — 300 млн больных СД, из которых около 90% составят пациенты с СД типа 2. Согласно Z. Bloomgarden [3], в США в 2003 г. зарегистрировано 13,8 млн больных, 5 млн человек имеют недиагностированные формы заболевания, а 41 млн — предиабет.

СД типа 2 обусловлен двумя основными факторами: инсулиновой резистентностью (ИР) и недостаточной функцией β-клеток [1]. Индивидуальным сочетанием этих двух основных причин объясняются особенности течения заболевания и эффективность применяемой терапии.

Основной компонент в патогенезе СД типа 2 — ИР, наличие которой способствует повышенному образованию глюкозы печенью и снижению инсулиноопосредованной утилизации глюкозы периферическими тканями. Несмотря на то что ИР при СД типа 2 первична, нормальное состояние обмена углеводов в организме в течение длительного времени (годов и десятков лет) обеспечивается за счет повышенной секреции инсулина β-клетками островков поджелудочной железы. Длительность такой компенсаторной функции островкового аппарата поджелудочной железы зависит от определенных генетических и многочисленных внешнесредовых факторов. Снижение способности β-клеток к адекватной секреции инсулина сопровождается развитием нарушенной толерантности к глюкозе, а затем — СД.

Эссенциальный СД типа 2 является гетерогенным и полигенным заболеванием, в патогенезе которого участвуют несколько генетических и внешнесредовых компонентов (рис. 1).



ИР выявляется уже на стадии генетической предрасположенности и сохраняется в период, когда углеводный обмен еще остается в пределах нормы, а также на стадии клинически явного СД типа 2. С увеличением продолжительности СД типа 2 на фоне увеличивающегося апоптоза β-клеток поджелудочной железы постепенно присоединятся недостаточность их функции, что сопровождается снижением ИР и необходимостью подключения к проводимому лечению пероральных сахароснижающих препаратов (адекватная инсулинотерапия).

Взаимодействие генетических и внешних компонентов является комплексным. Гены, определяющие предрасположенность к СД типа 2, действуют уже на самых ранних (эмбриональных) стадиях развития поджелудочной железы и вовлечены в процессы секреции инсулина и обмена глюкозы в β-клетке, печени и в других тканях организма.

Наследование СД типа 2 полигенное — в качестве кандидатов рассматриваются гены, перечисленные в табл. 1; они осуществляют свое влияние совместно с генами, вовлеченными в патогенез ожирения. Если мутация одних генов четко ассоциируется с СД, то других — остается как бы «молчащей», не сочетаясь с известными нам клиническими и биохимическими признаками заболевания. Более того, мутации генов, сочетающихся с СД типа 2, неодинаково проявляют себя в различных популяциях, что, видимо, связано с пока неизвестными нам факторами, которые реализуют имеющуюся мутацию генов в определенные нарушения функции отдельных органов и систем, что приводит к развитию определенной клинической картины заболевания.



Единого мнения о том, какой из перечисленных факторов (ИР или дефект функции β-клеток) является первичным в патогенезе СД типа 2, нет. Гипергликемия сама по себе может быть причиной как ИР, так и недостаточности функции β-клеток. Тем не менее исследования последних лет, в том числе и популяционные, подтверждают первичность ИР. Механизмы патогенеза СД типа 2 представлены на рис. 2.



Чувствительность периферических тканей к инсулину определяется наличием специфических рецепторов, функция которых опосредует стимулирующее влияние инсулина на поглощение глюкозы с участием ГЛЮТ-4 периферическими тканями.

Для проявления биологической активности инсулина и нормальной чувствительности периферических тканей к инсулину необходима интактность всех перечисленных сигнальных путей инсулина. К настоящему времени установлено, что полиморфизм СИР-1, СИР-2 и других генов, контролирующих синтез белковых молекул, участвующих в трансдукции биологического сигнала инсулина, сопровождается ИР различной степени выраженности.
Важное место в развитии и поддержании ИР отводится гормонам жировой ткани (рис. 3).



Ожирение, особенно центральное или абдоминальное, является основным фактором в развитии и поддержании ИР. Последняя ведет к повышению в жировой ткани скорости липолиза и высвобождения свободных жирных кислот (СЖК). Изучая взаимосвязь обмена глюкозы с циклом жирных кислот на изолированном сердце крыс, P. Randle и соавт. [16] предположили, что ИР проявляется как следствие окисления СЖК, приводя к инактивации митохондриальной пируватдегидрогеназы и снижению поглощения глюкозы. В скелетной мышце процессы поглощения глюкозы опосредуются глюкозными транспортерами, фосфорилированием глюкозо-6-фосфатгексокиназы с последующим образованием гликогена, процесс синтеза которого обусловлен гликогенсинтазой. При СД процесс образования гликогена из глюкозы понижен почти на 60%. Однако, как показали исследования G. Cline и соавт. [6], лимитирующим процессом образования гликогена в мышце под влиянием стимуляции инсулином является функциональная активность ГЛЮТ-4. Повышение в плазме крови уровня СЖК сопровождается ингибированием транспорта глюкозы и снижением активности гексокиназы, что является следствием угнетения СЖК сигнальных путей инсулинового рецептора.

Биологическое действие инсулина в основном проявляется в печени, где происходит поглощение глюкозы и сохранение ее «про запас» в виде гликогена, что сопровождается снижением скорости образования глюкозы печенью. Инсулин угнетает указанный процесс непосредственно путем комплексирования с рецепторами к инсулину, локализованными на гепатоцитах, что проявляется снижением как гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Одновременно инсулин оказывает опосредованное влияние — через угнетение скорости липолиза в жировой ткани, в которой энергия «про запас» складируется в виде триглицеридов. СЖК и различные адипокины (лептин, резистин, адипонектин и др.) высвобождаются из жировой ткани по мере необходимости. Как установлено Y.Itoh и соавт. [9] СЖК регулируют секрецию инсулина из панкреатических β-клеток посредством комплексирования с G-белковосвязанным рецептором 40. Однако у больных СД типа 2 скорость секреции инсулина в ответ на инфузию СЖК понижена на 30% по сравнению с таковой у практически здоровых людей [4].

Известно, что ИР при СД типа 2 более выражена при абдоминальном или висцеральном типе ожирения. Оказалось, что указанные различия обусловлены неодинаковой экспрессией генов гормонов жировой ткани в абдоминальной и подкожной жировой клетчатке (табл. 2).



Жировая ткань является местом синтеза значительного количества гормонов и биологически активных пептидов, к которым относятся: лептин; пантофизин; резистин; α фактор некроза опухолей (αФНО), адипонектин; висфатин; внутриадипоцитные альтернативные белки (адипсин, С3, В); внутриадипоцитный белок 30 kD (ACRP30); белок, стимулирующий ацетилирование (ASP); липопротеиновая липаза (LPL); белок, переносящий эфиры холестерина; аполипопротеин Е (Apo E), белок, связывающий ретинол; сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF); ИЛ 6; ангиотензиноген; ингибитор 1-го типа активатора плазминогена (PAI1); β-трансформирующий фактор роста (TGF-β); фактор роста гепатоцитов; инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF1); монобутирин; белки 1, 2 и 3-го типов, разобщающие окислительное фосфорилирование, синтез индуцированного NO, который повышает уровень СЖК, ИР и гипертриглицеридемию, простациклин (PgI2); белки острой фазы (гаптоглобин, α1-кислый гликопротеин); белки внеклеточного матрикса (коллаген 1, 3, 4 и 6-го типов); фибронектин; остеонектин; ламинин; матриксные металлопротеиназы 2-го и 9-го типов, эстрогены (Р450-ароматаза; конвертирует андростендион в эстрон); 17-β-гидроксистероидная оксидоредуктаза; аgouti сигнальный белок и другие, большинство из которых влияют на повышение ИР. Данные, представленные в табл. 2, показывают, что висцеральная или абдоминальная жировая клетчатка секретирует значительно больше гормонов, усиливающих ИР (резистин и др.), причем в висцеральной клетчатке снижается секреция гормонов (адипонектин), влияние которых заключается в снижении ИР и замедлении прогрессирования сосудистых осложнений СД.

Секреция лептина жировой тканью сопровождается повышением ИР, и этот эффект опосредуется непосредственным влиянием адренергической системы в периферических тканях [15]. У экспериментальных мышей с недостаточностью лептина выявляли гипергликемию и гиперинсулинемию, а назначение им лептина сопровождалось обратимостью указанных изменений, происходивших на фоне неизменяющейся массы тела. Это свидетельствует о том, что лептин оказывает прямое влияние на состояние ИР, причем этот эффект не зависит от степени контроля массы тела [14].

Определенную роль в патогенезе ИР играет и αФНО, уровень которого в жировой ткани коррелирует с массой данной ткани и гиперинсулинемией у мышей. Если лептин и αФНО способствуют развитию ИР и их содержание в сыворотке крови и тканях прямо коррелирует со степенью выраженности ИР, то концентрация адипонектина в плазме крови находится в отрицательной корреляции с ИР, причем эти взаимоотношения имеют более четкую связь, что позволяет считать циркулирующий уровень адипонектина маркером ИР и риска развития ангиопатий [15].

D. Cai и соавт. [5] установлено, что местные и системные проявления ИР — это следствие конститутивного активирования цитокинами жировой ткани ядерного фактора Nf-kB в сигнальных путях гепатоцитов, чему способствует селективная экспрессия IKK-β в гепатоцитах. Результатом становится генерация системной ИР посредством образования провоспалительных цитокинов, к которым относятся αФНО и ИЛ 6. Ожирение, как и СД типа 2, сопровождается повышением окислительного стресса в жировой ткани с ростом уровня малонового диальдегида и диеновых конъюгатов и снижением активности ферментов антиоксидантной защиты в крови, к которым относятся супероксиддисмутаза и др. [7]. При этом системный окислительный стресс определяется действием двух механизмов: 1) нарушением регуляции образования про- и антивоспалительных цитокинов с одновременным повышением уровня окислительных ферментов (восстановленный никотинамидадениндинуклеотидфосфат, оксидазы) и 2) снижением активности системы антиоксидантной защиты (ферменты супероксиддисмутаза, каталаза, глютатионпероксидаза и др.) и повышением количества свободнорадикальных соединений. Цитокины жировой ткани совместно с повышенным уровнем свободных радикалов генерируют периферическую ИР, которая, в свою очередь, способствует гипергликемии. Последняя также приводит к усилению окислительного стресса, запуская «порочный круг», результатом чего становится дальнейшее повышение как самого окислительного стресса, так и выраженности ИР.

ИР при СД типа 2 постоянно изменяется под влиянием эффективной сахароснижающей терапии (улучшение состояния углеводного обмена сопровождается снижением показателей окислительного стресса). Выраженным ингибирующим влиянием на ИР обладают тиазолидиндионы, или глитазоны (росиглитазон и пиоглитазон).

Тиазолидиндионы, или глитазоны, являются уникальными соединениями, влияющими на одну из основных причин развития заболевания — на степень выраженности ИР, являющейся физиологическим дефектом при СД типа 2. Эффект препаратов этой группы сопровождается выраженным улучшением состояния углеводного обмена. Глитазоны относятся к агонистам пролифератора пироксисом, активирующих ядерные γ-рецепторы (PPARγ). Биологический эффект такого влияния глитазонов проявляется улучшением биологического действия инсулина в мышцах скелета, жировой ткани и печени. Активирование PPARγ cопровождается многочисленными метаболическими и сосудистыми эффектами как следствие ингибирования или повышения экспрессии значительного количества генов, включая гены, участвующие в контроле углеводного и жирового обмена, микроциркуляции, свертывающей системы и воспалительного ответа организма. Глитазоны повышают неокислительное распределение глюкозы в тканях, увеличивают синтез триглицеридов и обмен неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК) или СЖК. Они оказывают также умеренное антигипертензивное действие, изменяют профиль липидов в сыворотке крови, повышая уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижая концентрацию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и повышая содержание более крупных частиц липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), обладающих менее выраженным атерогенным эффектом, триглицеридов, а также улучшая гемореологические показатели, что сопровождается снижением риска развития сосудистых осложнений СД (табл. 3).



В этой связи глитазоны имеют определенные преимущества перед другими сахароснижающими препаратами. Глитазоны оказывают также выраженное влияние на снижение риска развития СД типа 2 по сравнению с метформином, и этот эффект, вероятно, обусловлен тем, что они улучшают не только чувствительность периферических тканей к инсулину, но и функциональную активность β-клеток островков поджелудочной железы. Уточнить механизм профилактики СД с помощью глитазонов можно будет после завершения исследования DREAM [8] в 2007 г.

Из внедренных в клиническую практику глитазонов в настоящее время применяются только авандия и актос. Росиглитазон (авандия) быстро и практически полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, биодоступность его составляет от 86 до 106% (в среднем 99%). Прием пищи и рН желудочного сока не влияют на абсорбцию авандии в желудочно-кишечном тракте. После всасывания из кишечника около 99,8% росиглитазона комплексируется с белками плазмы, в основном с альбумином. Максимальная концентрация препарата в плазме (Смакс) — около 152 мкг/ л2, время максимальной концентрации (Тмакс) — около 1 ч, период полувыведения (t1/2) —3—4 ч. Эти показатели не зависят от дозы препарата; не получено данных, свидетельствующих о возможном накоплении препарата в организме человека. Метаболизм росиглитазона происходит преимущественно в печени путем N-деметилирования и гидроксилирования с последующей конъюгацией с серной и глюкуроновой кислотами при участии ферментов системы цитохрома Р450 (преимущественно), CYP2C8 и (в меньшей степени) CYP2C9, при этом не происходит угнетения других изоферментов системы цитохрома Р450, включая CYP3A4. Основной метаболит розиглитазона — неактивный парагидроксисульфат, который почти полностью (>99,99%) комплексируется с белками. Росиглитазон является высокоселективным PPARγ-агонистом, его активность в 100 раз выше, чем у троглитазона, и в 30 раз — чем у пиоглитазона.

K. Virtanen и соавт. [17] изучали влияние росиглитазона (по 4 мг 2 раза в день) и метформина (по 1 г 2 раза в день) на поглощение глюкозы в организме (позитронно-эмиссионная томография с использованием 2-[18F]фтор-2-деоксиглюкозы), а также на количество жировых депо у больных СД типа 2 (магнитно-резонансная томография). Под влиянием монотерапии росиглитазоном улучшалось на 44% инсулинстимулированное поглощение глюкозы тканями организма. Масса тела у больных, получавших росиглитазон, не изменялась, тогда как под влиянием терапии метформином она уменьшалась на 2 кг. На фоне приема росиглитазона поглощение глюкозы висцеральным жировом депо увеличивалось на 29% (под влиянием метформина — на 17%). Поскольку висцеральное депо жира уменьшалось одинаково в обеих группах больных, поглощение этими жировыми депо глюкозы также оставалось без изменений. Однако под влиянием росиглитазона отмечалось четкое увеличение поглощения глюкозы жировыми депо бедренной области. Полученные данные позволяют заключить, что терапия метформином способствует улучшению гликемического контроля без увеличения периферической чувствительности к инсулину, тогда как росиглитазон улучшает инсулиновую чувствительность в неабдоминальной подкожной жировой ткани, что позволяет объяснить рост чувствительности к инсулину в организме. Это положительное воздействие на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину является опосредованным — через влияние инсулина на снижение уровня СЖК. Параллельно под влиянием росиглитазона улучшалась чувствительность к инсулину как в мышцах, так и в организме в целом.

Исследования, проведенные в клеточной культуре на интактных мышиных 3Т3-L1 или адипоцитах человека [19], показали, что йодированный изотоп росиглитазона обладает высокой активностью к рецепторам РРARγ и для 50% блокирования (IC50) комплексирования изотопа розиглитазона с соответствующим рецептором в указанных клеточных культурах требуется нативный росиглитазон в концентрации 4 нмоль/л (для мышиных адипоцитов) и 10 нмоль/л (для человеческих адипоцитов), тогда как у метформина отсутствует способность комплексирования с указанными рецепторами адипоцитов. Аффинность росиглитазона к комплексированию с рецепторами выше, чем у пиоглитазона, и тем более, чем у троглитазона, что, видимо, и объясняет различие в сахароснижающей активности этих препаратов: росиглитазон> пиоглитазон>троглитазон [18].

Применение росиглитазона у больных СД типа 2 в дозе 4 или 8 мг/сут (1 или 2 раза в день) сопровождалось статистически достоверным снижением гликемии как натощак (на 0,9—2,1 ммоль/л при дозе 4 мг и на 2—3 ммоль/л при дозе 8 мг), так и через 2 ч после приема пищи, а также уровня гликированного гемоглобина (на 0,3% при дозе 4 мг и на 0,6—0,7% при дозе 8 мг) [12]. Следует отметить, что снижение гликемии крови наступает лишь через 2—4 нед от начала терапии, а уровня гликированного гемоглобина — после 8-й недели лечения. Эти данные полностью подтверждаются и нашими исследованиями.

Кроме того, росиглитазон оказывает прямое влияние на секреторную активность β-клеток. C. Yang и соавт. [18] установлено, что росиглитазон в дозе 0,045—4,5 мкгмоль/л стимулировал секрецию и высвобождение инсулина, статистически достоверно повышая как I (на 80,7%), так и II (на 52,4%) фазу его секреции. Указанное влияние росиглитазона проявлялось при концентрации глюкозы 6 и 10 ммоль/л. Эти данные четко демонстрируют прямое влияние росиглитазона на секрецию инсулина, причем механизм его действия отличается от хорошо известного влияния глюкозы на процессы биосинтеза и секреции инсулина, т.е. росиглитазон и глюкоза стимулируют секрецию инсулина в β-клетках различными механизмами.

Увеличение массы тела, наблюдаемое на фоне терапии глитазонами, может быть следствием развития отеков, которые встречаются и при применении других противодиабетических препаратов. Отеки на фоне монотерапии тиазолидиндионами развиваются у 3—5% больных, но их частота увеличивается при комбинированном применении с другими сахароснижающими препаратами. Так, по данным R. Nesto и соавт. [13], при монотерапии пиоглитазоном отеки встречаются у 4,8% больных (в группе плацебо — у 1,2%), росиглитазоном — у 4,8% (в группе плацебо — у 1,3%); при комбинированном с препаратами сульфонилмочевины лечении пиоглитазоном — у 7,5% (2,1% — монотерапия препаратами сульфонилмочевины), росиглитазоном — у 4,0% (соответственно у 2.1 и 2,2% — при монотерапии препаратами сульфонилмочевины); при комбинированном с метформином лечении пиоглитазоном — у 6%, росиглитазоном — у 3,0% (соответственно при монотерапии метформином — у 2,5 и 1,1% больных). Частота развития отеков увеличивается при комбинированной с инсулином терапии глитазонами: пиоглитазоном в дозе 15 или 30 мг в комбинации с инсулинотерапией — 15,3%, росиглитазоном в дозе 4 и 8 мг/сут — соответственно 13,1 и 16,2% (при монотерапии инсулином — 7%).

Длительное лечение тиазолидиндинонами может сопровождаться увеличением объема циркулирующей плазмы при снижении концентрации гемоглобина в крови (результат разведения), что сопровождается задержкой жидкости в организме, наблюдавшейся как у здоровых добровольцев, получавших в течение 8 нед по 8 мг/сут препарата, так и у больных СД типа 2.

На фоне комбинированной терапии росиглитазоном с другими сахароснижающими препаратами развитие отеков встречается реже, чем при комбинированной терапии пиоглитазоном в сочетании с другими сахароснижающими препаратами. Отеки, как принято считать, являются одним из признаков сердечной недостаточности. Проведенные исследования [13] показывают, что при лечении глитазонами в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными сахароснижающими препаратами случаи сердечной недостаточности встречаются с такой же частотой, что и в группе плацебо (<1%), в сочетании с инсулинотерапией — в 1—3% случаев, тогда как при проведении только инсулиновой терапии — в 1%.

В соответствии с этим в рекомендациях Американской ассоциации по изучению сердца (American Heart Association) и Американской диабетологической ассоциации (ADA) указывается, что больным с сердечной недостаточностью I и II класса (по классификации NYHA) лечение тиазолидиндионами должно проводиться с осторожностью, причем начинать его следует с небольших доз. Увеличивать в последующем дозу препаратов необходимо с учетом оценки прибавки массы тела, наличия или отсутствия отеков и возможного усиления признаков сердечной недостаточности. Больным с сердечной недостаточностью III или IV класса терапия глитазонами не рекомендуется. Росиглитазон не влияет на эритропоэз или на преждевременную деструкцию эритроцитов.

Применение росиглитазона повышает чувствительность тканей к инсулину; этот эффект усиливается ограничением пищи. Под влиянием росиглитазона в жировой ткани наряду с ускорением дифференцировки адипоцитов на их мембранах увеличивается количество рецепторов к инсулину и повышается экспрессия нескольких генов, включая ГЛЮТ-4, гены синтазы жирных кислот, гормончувствительной липазы, а также белка, транспортирующего жирные кислоты. Применение росиглитазона в дозе от 2 до 8 мг/сут в качестве монотерапии у больных СД типа 2 сопровождалось статистически достоверным снижением ИР, тогда как у больных, получавших глибенкламид или плацебо, показатели ИР остались без изменений. Это подтверждает, что росиглитазон улучшает гликемический контроль СД посредством изменения ИР и функциональной активности β-клеток; эффективность его действия является результатом первичного уменьшения гликогенолитического и глюконеогенного компонентов образования глюкозы в печени. Уменьшение ИР у больных СД типа 2 под влиянием терапии росиглитазоном снижает на 9—27% риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [11].

Многоцентровое исследование по изучению влияния росиглитазона на функцию печени, в котором участвовали более 6000 больных в возрасте 30—80 лет (у 5006 больных росиглитазон применялся в виде монотерапии), показало [12], что повышение в процессе лечения росиглитазоном уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы отмечалось у 0,32% пациентов, т.е. было сопоставимо с таковым у больных, находившихся на терапии сульфонилмочевинными препаратами (0,29%), метформином (0,59%), инсулином (0,4%), а также в группе плацебо (0,17%). Эти данные четко продемонстрировали, что росиглитазон не обладает гепатотоксическим эффектом, что позволяет широко применять его в виде моно- или комбинированной терапии.

В настоящее время проводится проспективное многоцентровое исследование RECORD [2] по изучению влияния авандии (росиглитазона) на развитие и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний у больных, страдающих СД типа 2. Полученные данные показывают, что на фоне лечения отмечается значительное снижение уровня АД и С-реактивного белка в сыворотке крови больных, получающих терапию авандией в комбинации с метформином или сульфонилмочевиной (по сравнению с группой больных, находящихся на комбинированной терапии метформином и препаратами сульфонилмочевины).

Таким образом, авандия влияет на основные патогенетические механизмы развития СД типа 2: снижает ИР, улучшает функциональную активность β-клеток, обеспечивая компенсацию углеводного и липидного обмена и уменьшая факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных СД типа 2. Кроме того, но фоне указанной терапии отмечается повышение содержания GLP-1 (глюкагоноподобного пептида-1) в сыворотке крови, который, как показали исследования последних лет, способствует снижению апоптоза β-клеток, стимулирует регенерацию и восстанавливает их количество в островках поджелудочной железы, что сопровождается улучшением их функциональной активности.