Некоторые электрофизиологические особенности ксеноновой анестезии

П.С.Сальников, Н.Е.Буров

Городская клиническая больница №83 (Главный врач-Г.Н.Матвеев), кафедра
анестезиологии и реаниматологии РМАПО (зав.проф.И.В.Молчанов)

Введение.

Первое клиническое применение ксеноновой анестезии относится к 1951г., когда американские учёные  S.Gullen  a. E.Gross  провели масочный мононаркоз у двоих пациентов. ( 10 )
 В России первую попытку проведения анестезии Xe в варианте комбинированного эндотрахеального наркоза предприняли. Л.Н.Буачидзе и В.П.Смольников в 1962г.(3 )
Однако первые анестезии в клинике отличалась несовершенством техники и нерациональным расходом дорогого и дефицитного анестетика, что создало негативное мнение о ксеноне и его комерческой нецелесообразности.

Научно-технический прогресс конца ХХ века создал предпосылки для возрождения интереса к ксенону в связи усовершенствованием технологии производства инертных газов и накоплением мировых запасов ксенона,. С 1990-2001гг. появились сообщения о клиническом применении ксенона в качестве средства для наркоза.(4-8,11,12,13,14)  Было установлено, что ксенон является безопасным инертным газом, без цвета и запаха, слабо растворим в воде, обладает быстрой индукцией, достаточной наркотической силой, легко управляем. (4-8 ).Ксеноновая анестезия стала новой страницей в теории и практике анестезиологической науки на рубеже нового тысячилетия.

Инертный газ ксенон привлекает к себе внимание исследователей различных развитых стран не только как экологически безопасный сильный анестетик, но и с точки зрения использования ксенона как инструмента познания механизмов анестезии.

Наибольшего развития ксеноновая анестезия получила в нашей стране. Благодаря работам проф. Н.Е.Бурова и его учеников (1992-2000) ксенон в России впервые в мире официально разрешен для медицинского применения в качестве средства для ингаляционного наркоза. Появление нормативных документов МЗ РФ (приказ №363 от 8.10.1999) открыло возможность более широкого изучения ксенона в рутинной практике. Разработанная Н.Е.Буровым «технология ксенон-сберегающей анестезии» с включением минимального потока и системы рециклинга ксенона с его повторным многократным использованием успешно решает важную в практическом отношении проблему «дефицитности и дороговизны» этого газового анестетика.(6,7)

Одним из центральных вопросов ксеноновой анестезии является оценка ее адекватности. Этой проблеме уделяли внимание ряд исследователей. В качестве критериев адекватности использовались различные функциональные, электрофизиологические, биохимические и метаболические показатели.( 3,4-8,11,12 )

Одним из наиболее информативных методов контроля эффективности и адекватности анестезии является ЭЭГ. Традиционными электрофизиологическими методами изучения деятельности ЦНС при анестезии до недавнего времени оставались ЭЭГ и вызванные потенциалы.

Однако до сих пор нет теоретически обоснованной методики количественной обработки ЭЭГ, за исключением, может быть, метода информационной насыщенности (ИНЭЭГ), разработанного в институте хирургии им.А.В.Вишневского (О.В.Петров, В.В.Лихванцев, В.В.Субботин и др 1998-2001)).
 В последние годы для оценки глубины анестезии стали применять новый параметр биспектральный индекс (BIS)- ЭЭГ . BIS-индекс является экспертной оценкой регистрируемой ЭЭГ, рассчитываемой монитором на основе базы знаний ЭЭГ, жестко вшитой в память монитора, который выдает данные о степени глубины гипнотического действия анестетика в числовом выражении от 0 до 100%.

Мониторинг BIS задуман как показатель, коррелирующий с уровнем седации и глубины наркотического состояния, указывающий на изменения, связанные с фармакодинамикой анестетиков. Привлекательной стороной данного метода служила кажущая возможность обеспечения дозозависимого контроля адекватного течения анестезии, достижения быстрого пробуждения и восстановление сознания у больного.

Поскольку в доступной литературе по ксенону имеются лишь единичные сообщения в виде ограниченных рамок экспериментальных работ на животных и человеке,(13,14. ) то изучение информативности BIS- индекса ЭЭГ при моноанестезии ксеноном в обычной анестезиологической практике представляет значительный интерес.

Цель настоящего сообщения состоит в исследовании клинико-электрофизиологических параллелей ксеноновой моноанестезии при использовании биспектрального индекса ЭЭГ

Материал и методы
Исследования произведены у 20 больных в условиях масочной моноанестезии ксеноном при однотипных операциях (флебэктомия) по поводу варикозной болезни. Возраст больных от 28 до 63 лет. Все пациенты по исходному физическому статусу относились к I-II классу ASA.

 Анестезию проводили по методике, предложенной и запатентованной Н.Е.Буровым,(6,7) с быстрой фазой насыщения и поддержанием анестезии в условиях «Minimal Flow». Ксенон подавался через ротаметр N2O, специально оттарированный для Хе.

Премедикация была однотипной и включала: дормикум 0,05мг/кг (5-10мг) и атропин в дозе 0,1мг на 10кг, за 20 мин.до индукции. После денитрогенизации 100% О2 при газотоке 8-10 л/мин. в течение 5-6 мин.с контролем за концентрацией О2 и СО2 в дыхательном контуре, переходили  к индукции путем подключения ксенона с газотоком, равном 1,3 – 1,5 ЖЕЛ данного пациента в течение 1.5 – 2 минут до снижения FiО2 в контуре до 30- 34 %/ (соответственно концентрация ксенона в нём достигает 66 – 70%), после чего устанавливался газоток О2 = 0,25 – 0,3 л/мин,(4 мл/кг), а Хе = 0,3 л/мин.
На 5- 6–й  мин., после наступлении хирургической стадии наркоза лицевая маска заменялась на ларингеальную и в последующем анестезия поддерживалась до конца операции минимальным газотоком, с сохранением самостоятельного дыхания под контролем FiO2 (24–25%). При этом газоток сохранялся на уровне О2 -0,25–0,3 л/мин, Хе – 0,4 – 0,6 л/мин. Необходимое соотношение Хе: O2 (70:30) поддерживалась лишь коррекцией ротаметра по Хе.

По окончании операции ксенон выключался, поток кислорода увеличивался до 4 – 5 л/мин и путем вспомогательной вентиляции легких в течение 3–4 мин Хе вымывался из легких. Анестезия проводилась с помощью наркозных аппаратов «Exell- Omheda” и «Fabius-Dreger”

Во время анестезии и сразу же после нее обеспечивался сбор выдыхаемого ксенона в блоки улавливания ксенона (БУК), для его последующей десорбции в заводских условиях, и повторного использования, что приводило к значительному уменьшению стоимости ксеноновой анестезии. Мониторинг осуществлялся в соответствии с Гарвардским стандартом (ЭКГ, НИАД, SpO2, ЕТСО2) монитором  “Spase Labs-1050”.

Одновременно проводился мониторинг BIS-индекса, с помощью специального модуля, «Аспект» модель 1050,версия 3.22, показателей церебральной оксиметрии (rSO2) с помощью монитора INVOS Somanetics, показателей гемодинамики (АД ср и ЧСС) на различных этапах анестезии. Одновременно мы регистрировался спектральную частоту края ЭЭГ, ниже которой существует 95% волновых амплитуд -(SEF95 ).

Результаты
Известно, что при клиническом изучении ксеноновой моноанестезии Н.Е.Буров впервые (1993) выделил 4 клинические стадии быстро сменяющиеся друг друга. Первая стадия начинается с первых 5-6 вдохов и проявляется поверхностной парестезией и гипоальгезией. На 2-й минуте появляется стадия эйфории и психомоторной активности. На 3-4 минуте развивается стадия полной анальгезии и частичной амнезии. На 5-6 минуте наступает хирургическая стадия – анестезии.(  ). В этой стадии выключается сознание, подавляются глоточные рефлексы, больные не реагируют на ларингоскопию и установление ларингеальной маски. Под этим вариантом анестезии с сохранением спонтанного дыхания можно выполнить операции на поверхности тела. Наши наблюдения полностью подтвердили наличие отмеченной выше клинической динамики ксеноновой анестезии.

Параллельное исследование  BIS индекса ЭЭГ показало следующее. Как представлено на рис.1. после премедикации дормикумом до уровня, соответствующего состоянию легкой седации, отмечено умеренное снижение уровня BIS до 83,1%. При этом сохранялся словесный контакт с пациентом. После индукции ксеноновой анестезии по методике быстрого насыщения и достижения уровня хирургической стадии наркоза по клиническим данным, проводилась установка ларингеальной маски (ЛМ). Но показатели BIS-индекса в этот момент практически не изменялись и оставались стабильными на уровне седации в течение нескольких минут. Таким образом, отмечено явное отставание изменений BIS-индекса от клинических признаков наркотического состояния. Тщательная хронология периода насыщения показала, что признаки засыпания ( Т1) наступили на 70 сек с момента включения ксенона.( Табл.№1). Время засыпания определялось от начала ингаляционной ксенона до прекращения выполнения команд. Как видно в табл. №1, время до установки ЛМ - Т2 составило 5,5 мин и соответствовало наступлению 4стадии анестезии, когда после исчезновения глотательного рефлекса становилось возможным установить ларингеальную маску. И только через 2 минуты после этого регистрировалось быстрое снижение BIS-индекса до уровня 50%, соответствующего глубокой анестезии. В последующем поддержание анестезии Хе  как видно на рис.1.показатели BIS –индекса остановились на уровне 39%. К моменту пробуждения  BIS –индекс повысился к отметке 97%.
При какой же альвеолярной концентрации Хе наступила утрата сознания? В нашем распоряжении пока нет газоанализатора по Хе. Отечественное производство его находится в стадии утверждения технической документации, поэтому об уровне альвеолярной концентрации можно судить не по прямым, а расчетным данным. Известно, что церебральная концентрация Хе достигается через 1-1,5 мин после установления альвеолярной концентрации (полный оборот крови). Поскольку момент засыпания при методике быстрого насыщения наступил при появлении 70% Хе в дыхательном контуре, то церебральная концентрация Хе должна быть в пределах 55-60%, что составляет 0,8-0,85 МАК.

Таким образом, при условии выше указанной премедикации, утрату сознания у пациентов, следует ожидать при достижении альвеолярной концентрации Хе 55-60%.

Табл.1. Некоторые фармакокинетические показатели индукции Хе анестезии

Рис.1. Изменение уровня BIS-индекса и SEF-95
1-.при поступлении в операционную; 2 - после премедикации;
3 –период анестезии Хе;  4 – после пробуждения.

Что касается другого электрофизиологического показателя –SEF-95, то изменения в нем появились еще позднее, чем показатели BIS –индекса. После премедикации дормикумом показатели SEF-95 снизились до 19,1 , в период стабилизации анестезии Хе показатели частоты снизились до 10,1 гц , а в период пробуждения поднялись до нормальных цифр (20гц)

При сравнительной оценке скорости изменения исследуемых параметров, отмечено, что BIS-индекс является более лабильным показателем и его изменения, хотя и отстают от клиники наркоза, но проявляются раньше, чем изменения SEF-95.

 В период поддержания моноанестезии электрофизиологические показатели оставались неизменными, стабильными и соответствовали клиническим признакам достаточной глубины анестезии
Восстановительный период после ксеноновой анестезии характеризовался быстрым пробуждением. Как видно в табл.№2, пациенты открывали глаза через 2,5 мин. после отключения ксенона и начала фазы «вымывания» его из организма.

Табл.2. Некоторые фармакокинетические показатели пробуждения
после Хе анестезии
      

Вместе с тем, электрофизиологические показатели восстанавливались не так быстро, как клинические признаки. Скорость пробуждения после ксеноновой анестезии оказалась весьма высокой (2-2,5 мин), в то время как соответствующие изменения BIS-индекса и SEF-95 регистрировались с определенной задержкой.

При этом большинство пациентов было способно правильно выполнять команды и точно отвечать на вопросы, а показатель BIS- индекс восстанавливался на 30-60 сек позднее. Важной особенностью восстановительного периода ксеноновой анестезии является быстрое приятное пробуждение, отсутствие посленаркозной депрессии дыхания при условии тщательного вымывания ксенона из организма в течение 3-4 мин путем вспомогательной вентиляции легких.

При несоблюдении этого условия в период перевода на спонтанное дыхание из-за быстрой элиминации Хе из организма, может возникнуть феномен «диффузионной гипоксии», отмеченный Н.Е.Буровым еще в ранних работах (  ). После вымывания альвеолярного ксенона  в течение 3-4 мин пациенты дышат воздухом с нормальными показателями газообмена и дополнительной оксигенации не требуется.

При этом гемодинамические показатели оставались стабильными, и применения анальгетиков не требовалось. Приведенные на рис.2 изменения среднего АД и ЧСС показывают гемодинамическую стабильность ксенона. Незначительное снижение АДср. после премедикации было обусловлено действием дормикума. Дальнейшие колебания АД были незначительными, ЧСС после некоторого увеличения, связанного с применением атропина, имела тенденцию к незначительному снижению. Стабильность показателей гемодинамики при ксеноновой анестезии подтверждается также другими авторами..

Рис.2. Изменения АДср и ЧСС на различных этапах анестезии ксеноном
(1-при поступлении в операционную, 2-после премедикации,
3-в период индукции Хе, 4-в период операции

Отмечено также, что в ближайшем послеоперационном периоде более длительное время, чем после закиси азота, сохранялась стойкая послеоперационная анальгезия, не потребовавшая дополнительного введения наркотических анальгетиков, что согласуется с ранними работами Н.Е.Бурова, впервые отметившего этот феномен. Поскольку это не входило в задачи настоящего исследования, мы не проводили детальную оценку потребностей у пациентов в послеоперационном обезболивании.

В литературе последних лет появились сообщения о возможности контакта с пациентами во время ксеноновой анестезии, несмотря на низкие показатели BIS-индекса.( 14).  В наших исследованиях таких ситуаций не было отмечено и случаев воспоминаний об операции и каких-либо эпизодах во время анестезии, при тщательном опросе пациентов, не выявлено.

Не отмечалось также никаких признаков гипоксии, поскольку при индукции Хе больные дышали газонаркотической смесью, содержащей 25-29% кислорода. Показатели оксигенации свидетельствуют о том, что концентрация Хе в 70% является безопасной для пациентов во время индукции.
При исследовании церебральной оксиметрии (rSO2). (рис. 2) отмечена отчетливая тенденция к нарастанию показателя оксигенации во время анестезии, с последующим быстрым возвращением его на исходный уровень, после вымывания ксенона из контура. Это согласуется с данными других авторов, отметивших факт увеличении мозгового кровотока во время ксеноновой анестезии.(  ) Надо отметить, что прирост rSO2 при использовании ксенона не столь значителен и составил всего 7%, но тем не менее, он близок к величинам, которые наблюдались при использовании галотана  или кетамина.(-- )

Рис.2.  Изменение показателей rSO2.
1-до индукции; 2-во время анестезии Хе, 3-после пробуждения.

Выявленное нами явное отставание показателей BIS индекса от клинической картины Хе анестезии снижает диагностическую ценность этого метода для условий ксеноновой анестезии и требует дальнейшего обсуждения.

Обсуждение результатов
Биспектральный анализ ЭЭГ стал возможным после появления современных компьютеров, обладающих способностью производить огромное количество вычислений в реальном режиме времени. Этот метод основан на явлении, известном как квадратичное фазовое сцепление (quadratic phase coupling). Оно наблюдается тогда, когда на нелинейной структуре две волны, взаимодействуя между собой, производят энергию для третьей волны, частота которой равна сумме двух исходных. Вычисление биспектрального индекса (BIS) производится на основе статистического анализа третьего порядка большого количества отрезков ЭЭГ общей длительностью примерно 300 сек. Вычисляют кросскорреляцию между амплитудами 3-х частот: двух исходных и третьей производной. BIS вычисляют как отношение биспектрального анализа к мощности частот его образующих и рассчитывают по специальной  формуле.

Принято считать, что показатель BIS изменяется в пределах от 0% до 100%. В интервале от 100 до 80 он соответствует бодрствующему пациенту. От 80 до 70 - поверхностный сон, от 70 до 60- состояние общей анестезии с невысоким риском пробуждения во время операции. При показателях BIS менее 60 риск пробуждения отсутствует.

Все выше сказанное в отношении биспектрального анализа оказалось верным по отношению, к парообразным анестетикам. где BIS может служить показателем глубины наркоза и степени седации. Однако, по отношению к ксенону, BIS –индекс проявляет лишь весьма относительную. информативность и явно отстает от клинических проявлений ксеноновой анестезии. Причина этого явления лежит не только в физико-химических и фармакокинетических свойствах ксенона, связанных с быстрой диффузией газа, низкой растворимостью в жидких средах организма, особенностями распределения в органах с разной степенью кровообращения и др. Причина может быть заложена в самой природе ксенона, как газового анестетика с неясным еще механизмом действия.

В настоящее время установлено, что ноцицептивная или иная информация с периферии поступает в нейроны заднего рога спинного мозга. Второй нейрон заднего рога участвует в формировании патологической информации по спиноталамическому пути, который активируется возбуждающими аминокислотами, какими являются глутамат и пептиды (субстанция Р)(3,5). Глутамат взаимодействует с рецепторами АМПК (амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазол-проприонова кислота) и NMDA-(n-метил-d-аспартат), а субстанция «Р» реагирует с рецепторами постсинаптической мембраны.

Происходит своеобразный процесс «взвинчивания» и повышения степени готовности к проведению импульса. Считается, что активация, например, NMDA- рецепторов приводит к состоянию гиперальгезии, характерное для состояния нейропатии, повреждения верхних отделов спинного мозга.
Некоторые сильные NMDA-антагонисты могут снять эти изменения и быть синергистами опиатов или ненаркотических анальгетиков. Известно, что NMDA-рецептор является сложным комплексом с различными центрами взаимодействия. Считается, что кетамин является неполным его антагонистом и связывается с его феноциклидным центром.(2). Интертекальное введение NMDA в дозе 1 рмоль/л вызывает выраженную гиперальгезию у крыс (16). Антагонисты NMDA- уменьшают гиперальгезию. Доказано, что NMDA- рецепторы имеются в других центральных нейрональных системах, например, обеспечивающих память, эмоции.

Ксенон, (как кетамин и, в меньшей степени, закись азота) является блокатором NMDA-рецепторов, имеет сходные аналгетические свойства и обладает психомиметическим эффектом.
Хотя большинство общих парообразующих анестетиков, а также барбитураты, бензодиазепины, пропофол, на которых отрабатывался метод BIS индекса ЭЭГ, повышают активность ингибиторов ГАМК рецепторов, в отношении ксенона известно, что он оказывает на них слабое действие. Ксенон снижал пик постсинаптического потенциала ГАМК рецепторов всего на 8%, а эффект снижения пресинаптического также оказался весьма скромным (15). Несколько иначе дело обстоит с NMDA –рецепторами. Специальными исследованиями было доказано, что смесь Хе:О2 (80:20) сильно тормозила нейрональную трансмиссию путем выраженной ингибиции NMDA-рецепторов в культуре нейронов гипокампа. Эти данные объясняют наступление не только анальгезии, но и амнезии и эйфории, которые являются характерными признаками действия ксенона во 2 и 3 стадии анестезии. Таким образом, ксенон, кетамин и закись азота составляют группу анестетиков с иным механизмом действия, они объединены единым свойством блокады NMDA-и Н-холинорецепторов и, следовательно, с иным характером поведения показателей BIS-индекса по сравнению с общими парообразующими анестетиками с их спецификой воздействия  в основном на ГАМК – рецепторы.

Основные магистральные пути проведения ноцицептивной и неноцицептивной импульсации являются по сути узловыми точками приложения анестетика ксенона начиная с первой релейной станции пластин желатинозной субстанции (ЖС), далее ядра таламуса, лимбической системы, гипоталамуса, и сенсорной области коры головного мозга. Различия в плотности и концентрации NMDA- рецепторов в различных центральных структурах проводящей системы и ориентация авторов-разработчиков методики BIS- индекса ЭЭГ в основном на анестетики–антагонисты ГАМК-рецепторов, могли быть причиной снижения ценности его, как критерия степени седации и глубины Хе анестезии.

Заключение:
• Ксенон в концентрации 70% обеспечивает быструю и гладкую индукцию, быстрое приятное пробуждение и сохранение пролонгированной послеоперационной анальгезии
• BIS-индекс и SEF-95 обеспечивают хороший контроль лишь на этапе премедикации и поддержания анестезии Хе ,
• На этапе индукции и пробуждения электрофизиологические показатели ( BIS  SEF-95) значительно отстают по времени от клинических проявлений ксеноновой анестезии и могут дезориентировать анестезиолога в отношении оценки степени седации.и глубины ксеноновой анестезии. Диагностическая ценность BIS и SEF-95 на этих этапах сомнительна.
• Причиной некорректности BIS индекса ЭЭГ на указанных этапах ксеноновой анестезии лежит в специфике электрофизиологических механизмов ксенона, оказывающего преимущественное действие на NMDA и Н-холинорецепторы  периферических и центральных структур нейрональной системы.

Литература.
1.Александер Дж.Фармакологические аспекты лечения боли./ Освежающий цикл лекций (под ред Э.В.Недашковского) Архангельск-Тромсе,1995,стр.20-27.
2.Андриансен Ч. Основные концепции лечения боли./Освежающий курс лекций (под.ред.Э.В.Недашковского)-Архангельск-Тромсе. 1995,стр.5-8.
3.Буачидзе Л.Н.,Смольников В.П. Наркоз ксеноном у человека. Вестн.АМН СССР,1962.№8.С.22-
4.Буров Н.Е.,Джабаров Д.А.,Остапченко Д.А. и др.Клинические стадии и субъективные ощущения при ксеноновой анестезии. Анест. и реаниматол.1993.№4.С.7-11.
5.Буров Н.Е.,Иванов Г.Г.,Остапченко Д.А. и др. Гемодинамика и функция миокарда при ксеноновой анестезии. Анест. и реаниматол.,1993, №5.С.57-59.
6.Буров Н.Е.,Макеев Г.Н. Способ проведения анестезии ксеноном по масочному типу./ Патент № 2102088 от 1998 г. с приоритетом с 1996.
7.Буров Н.Е.,Макеев Г.Н. Способ проведения анестезии ксеноном по эндотрахеальному типу. Патент № 2102068 от 1998 г. с приоритетом с 1996.
8.Буров Н.Е.,Потапов В.Н.,Макеев Г.Н. Ксенон в анестезиологии.(клинико-экспериментальные исследования),М.Пульс.,2000.
9.Лазарев Н.В.,Люблина Е.И, Мадорская Р.Я. О наркотическом действии ксенона. Физиол.жр.СССР.т.ХХХ1V. 1948.т.34.№1.С.131-134.
10.Сullen S.,Gross E. et all. The anesthetics Properties of Xenon in
animals and Human Beings with Additional observations on krypton.  Science.-1951.vol.113.P.580-582.
11.Boomsma .,Ruprent J.et all.Hemodynamic and neurogumoral effects of xenon anesthesia. Anesthesia.1990.vol.45.p.273-278.
12. Lachmann B. et all. Safety and efficacy of xenon in routine use as an inhalational anaesthetic/Lancet.1990.vol.335.№8703.p.1413-1415.
13.Marx T, et all. A recycling system for Xe in anesthesia.|| Wold Congress of Anesthesiologist,Sydney.1996.
14.Goto T.Nakata Y.Morita S. How Does Xenon Produce Anesthesia? A Perspective from Electrophysiological Studies. Int.Anestesiol.Clin. 2001.39.2.85-94.
15.Franks N.P. etall.How does xenon produce anesthesia? Scienctific correspondence,London.1998.
16.Meller S.T. et all. Spinal mediators of hyperalgesia.  Drug.1994.v.47.supll.5.