Клинические исследования III фазы. Программа III фазы клинических исследований Мирцеры была обширной и всеобъемлющей и стала самой масштабной в истории применения средств, стимулирующих эритропоэз (ССЭ). Всего в исследование было набрано 2400 пациентов из 29 стран Европы (в том числе России), Африки, Австралии и Америки, из которых 1450 получали Мирцеру. Препарат изучался у ЭПО-наивных пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) и на диализе (исследования ARCTOS, AMICUS), в фазе коррекции и продленной поддерживающей фазе, при внутривенном и подкожном введении, при сравнении с короткими эпоэтинами и дарбэпоэтином, а также проводились исследования конверсии с других ССЭ на Мирцеру (MAXIMA, PROTOS, STRIATA, RUBRA).
В исследовании ARCTOS 324 пациента с ХБП, не нуждающихся в диализе и не получавших до этого ССЭ, были поровну (1:1) распределены в группу, получавшую п/к Мирцеру 1 раз в 2 нед или дарбэпоэтин альфа 1 раз в нед в течение фазы коррекции продолжительностью 18 недель, последующего 10-недельного периода наблюдения и оценки. Далее пациенты, получавшие Мирцеру, распределялись в 2 подгруппы и получали препарат либо 1 раз в 2 недели, либо 1 раз в мес, а получавшие дарбэпоэтин либо оставались на прежнем режиме введения 1 раз в нед, либо могли получать его 1 раз в 2 нед в течение следующих 24 недель. Первичными точками были число ответов на терапию в фазе коррекции и изменения гемоглобина (сравнение исходного и достигнутого к 18–28 недели). В результате число ответивших составило в группе Мирцеры 97,5% и в группе дарбэпоэтина альфа 96,3%. Средний прирост Hb составил 2,15 г/дл (для Мирцеры) и 2,00 г/дл (для дарбэпоэтина альфа). Проведенный анализ продемонстрировал, что Мирцера, вводимая 1 раз в 2 недели, так же эффективна, как и дарбэпоэтин альфа при еженедельном назначении у ЭПО-наивных пациентов, не находящихся на диализе [16]. В исследовании AMICUS, проведенном в популяции пациентов на гемодиализе и перитонеальном диализе, Мирцера, вводимая в/в, демонстрировала гладкий и постепенный подъем гемоглобина, в соответствии с Европейскими рекомендациями European Best Practice Guidelines (EBPG) [13]. Средний уровень Hb в исследовании AMICUS возрастал и в группе Мирцеры, и группе эпоэтина и к концу периода коррекции составил соответственно 12,0±1,11 г/дл и 12,1±1,35 г/дл. Средний прирост гемоглобина к окончанию периода коррекции был равен 2,70±1,45 в группе, получавшей Мирцеру, и 2,56±1,31 г/дл в группе эпоэтина альфа или бета. Среди пациентов, получавших Мирцеру, было меньше пациентов с превышением установленного верхнего уровня гемоглобина (13 г/дл) в течение первых 8 недель лечения (8,2% и 17,4% соответственно). Побочные эффекты были предсказуемы для данной популяции, большинство из них не имело связи с приемом препарата, а по их числу группы не различались. Авторы исследования делают вывод, что Мирцера, назначаемая в фазе коррекции 1 раз в 2 недели в/в, столь же эффективна, как и эпоэтин, вводимый в/в 3 раза в неделю, обеспечивая предсказуемую и контролируемую коррекцию анемии у пациентов на диализе [9].
В исследовании RUBRA изучали эффективность прямой конверсии эпоэтина альфа или бета (1–3 раза в неделю) на Мирцеру (1 раз в 2 недели) с целью поддержания стабильного уровня гемоглобина у пациентов с ХБП на диализе. В исследование вошло 336 диализных пациентов, рандомизированных 1:1 в группы: в одной больные продолжали получать эпоэтин в той же дозе, тем же способом и интервалом введения, в другой переводились на Мирцеру 1 раз в 2 недели, которую вводили тем же путем, как и эпоэтин. Исследование продолжалось 36 недель. Дозировки титровались, чтобы отклонение уровня гемоглобина от исходного до исследуемого в оценочный период (недели 29–36) было минимальным (±1,0 г/дл) и не выходило за пределы диапазона 10,0–13,5 г/дл. Среднее отклонение уровня Hb для Мирцеры и эпоэтина было 0,088 и –0,030 г/дл соответственно (уровень Hb в конечной точке был 11,93 и 11,86 г/дл соответственно). Результаты исследования показали, что Мирцера при введении с двухнедельным интервалом так же эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, как и эпоэтин, вводимый 1–3 раза в неделю. В исследовании STRIATA продемонстрирована возможность успешной конверсии в/в дарбопоэтина альфа на в/в введение Мирцеры 1 раз в 2 недели [2].
В исследованиях MAXIMA (n=673, в/в введение) и PROTOS (n=572, п/к введение) на протяжении 1 года Мирцера, вводимая 1 раз в мес, эффективно поддерживала стабильный уровень гемоглобина, ранее достигнутый введением эпоэтина 1–3 раза в неделю [12, 23]. Как показал сводный анализ 4 исследований поддерживающей фазы, при лечении Мирцерой требовалось реже корригировать дозу на всех этапах терапии, чем при лечении препаратом сравнения (p<0,0001).
Безопасность Мирцеры. В исследованиях как II, так и III фазы Мирцера в целом хорошо переносилась, побочные эффекты были предсказуемы для данной популяции и для других ССЭ, непредвиденных побочных эффектов не отмечено. В исследованиях II фазы у пациентов на диализе наиболее частыми побочными эффектами были гипотензия (8,0%), судороги (4,3%), гипертензия (3,0%), головная боль (2,8%) и назофарингит (2,1%). Наиболее частыми серьезными побочными эффектами были гипотензия (5 случаев), инфаркт миокарда (5), целлюлит (4), панкреатит (4). В исследованиях III фазы по данным 6 исследований наиболее частыми побочными эффектами были гипертензия (13% Мирцера и 14% препарат сравнения), диарея (11:11%), назофарингит (11:10%), головная боль (9:9%), ОРВИ (9:8%), мышечные судороги (8:8%), гипотензия в ходе диализа и др. Таким образом, характер и частота побочных эффектов препарата «Мирцера» не отличается от таковых при лечении эпоэтинами альфа и бета или дарбэпоэтином альфа [18].
Мирцера: способ назначения и дозы. Применение Мирцеры в лечении анемии почечного генеза одобрено Европейским Медицинским Агентством (ЕМА) в Евросоюзе и Агентством по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продуктами (FDA) в США. В этом году Мирцера официально зарегистрирована в РФ и в ближайшее время станет широко доступна врачам-нефрологам. Упаковка Мирцеры представляет собой уже привычные врачам предзаполненные шприц-тюбики, герметично упакованные в индивидуальные пластмассовые контейнеры с пружиной. Доступны многообразные дозировки от 50 до 250 мкг с маркировкой упаковок соответствующим цветом. ЭПО-наивным пациентам в фазе коррекции Мирцеру назначают в стартовой дозе 0,6 мкг/кг п/к или в/в 2 раза в месяц. После достижения целевого уровня гемоглобина (11 г/дл) можно переходить на введение препарата 1 раз месяц в удвоенной дозе. Стандартная доза в фазе коррекции для больного массой 70–80 кг составляет 50 мкг 1 раз в 2 недели, а стандартная доза в фазе поддерживающей терапии— 100 мкг 1 раз в мес. Не следует превышать уровень гемоглобина выше 12 г/дл, особенно больным пожилого возраста, с высоким кардиоваскулярным риском, диабетикам, больным с проблемным сосудистым доступом на гемодиализе [21]. В случае превышения уровня гемоглобина 13 г/дл лечение следует прекратить и возобновить при его снижении до 11–11,5 г/дл. Отменять лечение можно в любой момент, развитие синдрома отмены в отношении Мирцеры не описано. Обычно темпы снижения гемоглобина при отмене препарата составляют 0,3 г/дл в неделю. Больные, получавшие эпоэтин или дарбэпоэтин, могут быть сразу переведены на Мирцеру с режимом введения 1 раз в мес. Назначаемая доза Мирцеры определяется дозой ранее вводимого ССЭ, алгоритм назначения дозы при конверсии очень прост и подробно описан в прилагаемой инструкции по медицинскому применению препарата. Как показали результаты специального исследования, фармакокинетика препарата «Мирцера» не меняется у больных с существенным поражением печени, следовательно, препарат может назначаться данной категории больных без изменения дозы [10].
Еще одним достоинством Мирцеры является возможность прерывать холодовую цепь, иными словами, хранить препарат вне холодильника при комнатной температуре до 1 месяца.
Заключение
Анемия— наиболее частый и ранний признак ХБП и почечной недостаточности. Профилактика и коррекция анемии играет важную роль в кардио- и ренопротекции больных на преддиализных стадиях ХБП. У диализных пациентов адекватная коррекция анемии до рекомендованных значений снижает заболеваемость и смертность больных, главным образом за счет уменьшения сердечно-сосудистых и инфекционных осложнений [20]. Результаты рандомизированных, контролируемых исследований продемонстрировали, что использование ССЭ способствует значительному повышению уровня гемоглобина, а также резкому снижению потребности в гемотрансфузиях. Однако возможности коррекции анемии при помощи эпоэтинов с коротким механизмом действия ограничены и требуют их частого введения (до 3 раз в неделю), регулярного пересмотра дозы и, следовательно, частого посещения врача, что создает дополнительную нагрузку на персонал и создает неудобства больным. Клиницисты все настойчивее ожидали появления стимуляторов эритропоэза нового поколения, обладающих более удобными режимами дозирования. Таким препаратом, ознаменовавшим наступление новой эры в лечении почечной анемии, стал препарат «Мирцера». Мирцера— первый представитель нового класса лекарственных средств (активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия), представляет собой инновационный препарат с иным механизмом действия по сравнению с эпоэтинами короткого действия или дарбэпоэтином альфа. Присоединение к молекуле эпоэтина бета полимерной цепочки метоксиполиэтиленгликоля придало новому препарату уникальные свойства взаимодействия с Р-ЭПО [6] и обеспечило длительный период полувыведения (~130 часов как при в/в, так и п/к назначении) [15], что позволяет вводить его 2 раза в месяц в фазе коррекции и 1 раз в месяц в фазу поддерживающей терапии. Удлиненные интервалы введения в сочетании со стабильным ответом обеспечивают хороший контроль уровня гемоглобина в заданном целевом диапазоне, позволяют реже изменять дозы. Удобные режимы дозирования экономят время медперсонала, позволяют пациентам реже посещать врача, что повышает связанное с лечением качество жизни и комплаентность больных к проводимому лечению.
Выводы: