Авторы: академик РАМН, д.м.н.Н.Н.Володин (руководитель группы), проф., д.м.н. А.Г.Антонов, проф., д.м.н.Е.Н.Байбарина, проф. д.м.н.Д.Н.Дегтярев, к.м.н.А.В. Дегтярева, О.В.Паршикова
1. Вопросы этиопатогенеза и принципы диагностики.
1.1. Транзиторная гипербилирубинемия и физиологическая желтуха новорожденных.
Транзиторное повышение концентрации билирубина в крови в первые 3-4 дня после рождения отмечается практически у всех новорожденных детей. Примерно у половины доношенных и большинства недоношенных это сопровождается развитием желтухи. Концентрация билирубина, при которой начинает визуализироваться желтуха, колеблется у разных детей от 68 до 137 мкмоль/л.
1.1.1.Причины транзиторного повышения концентрации билирубина в крови после рождения:
а) физиологической полицитемии;
б) более короткой продолжительности жизни эритроцитов, содержащих фетальный гемоглобин,
в) катаболической направленности обмена веществ, приводящей к образованию билирубина из неэритроцитарных источников ( миоглобин, пирролы, печеночный цитохром и др.).
а) снижен захват билирубина гепатоцитов;
б) снижена активность глюкуронилтрансферазы и других ферментных систем гепатоцитов (активность ГТФ увеличивается на 50 % в течении первой недели, достигает уровня взрослых только к 1-2 месяцам жизни).
в) снижена экскреция
3. Повышено повторное поступление (рециркуляция) непрямого билирубина из кишечника в кровь в связи с:
а) высокой активностью фермента b-глюкуронидазы в кишечнике;
б) поступлением части крови от кишечника через венозный (аранцев проток) в нижнюю полую вену, минуя печень;
в) транзиторным дисбиоценозом кишечника.
Неблагоприятное влияние патологических факторов в период ранней неонатальной адаптации повышает риск развития и степень выраженности гипербилирубинемии у новорожденных детей.
Важной задачей медицинского работника в период наблюдения за состоянием здоровья новорожденного ребенка является разграничение физиологических особенностей и патологических нарушений билирубинового обмена.
1.1.2.Физиологическая желтуха обусловлена транзиторным повышением концентрации билирубина в крови, связанным с физиологическими особенностями обмена веществ в периоде ранней неонатальной адаптации.
Клинические критерии:
Динамика желтухи
Особенности клинической картины
Лабораторные критерии:
1.2. Патологическая гипербилирубинемия и патологические желтухи новорожденных.
Любые отклонения от «нормального течения» физиологической желтухи (более раннее (до 24 часов жизни) появление или более позднее (после 3-4 суток) нарастание, длительное сохранение (более 3-х недель), «волнообразное» течение), наличие бледности кожных покровов или зеленоватого оттенка, ухудшение общего состояния ребенка на фоне прогрессирующего нарастания желтухи, темный цвет мочи или обесцвеченный стул, увеличение концентрации общего билирубина в крови (более 256 мкмоль/л у доношенных и более 171 мкмоль/л у недоношенных), относительное увеличение прямой фракции билирубина должны рассматриваться как признаки патологии.
1.3. Методы определения концентрации билирубина
Наиболее точен биохимический метод определения концентрации билирубина. Однако его недостатком является необходимость забора венозной крови для исследования. Следует стремиться к тому, чтобы для определения билирубина, впрочем, как и для других методов исследования, использовались микрометоды, что достигается оснащением лабораторий автоматическими биохимическими анализаторами.
Определение общего билирубина прямым фотометрическим методом чрезвычайно просто, удобно, не требует венепункции (исследуется капиллярная кровь), может повторяться неоднократно в течение суток. Недостатком метода является невозможность определить фракции билирубина, меньшая точность при выраженном гемолизе.
Определение транскутанного билирубинового индекса позволяет объективизировать степень выраженности желтухи. Этот метод является вспомогательным, его адекватное использование способствует уменьшению частоты взятия крови для определения уровня билирубина. Однако транскутанное определение степени желтушности не может заменить биохимический и прямой фотометрический метод при решении вопроса о показаниях к проведению заменного переливания крови.
1.4. Основные причины патологической гипербилирубинемии.
Выделяют четыре основных механизма развития патологической гипербилирубинемии:
В связи с этим на этапе родильного дома с практической точки зрения целесообразно выделять четыре типа желтух:
В соответствие с этиологией гипербилирубинемии на первом этапе диагностики у новорожденных дифференцируют гемолитические, конъюгационные, печеночные и механические желтухи. Наиболее часто в неонатологической практике встречаются конъюгационные желтухи. У тяжелобольных детей гипербилирубинемия связана с одновременным наличием нескольких нарушений. Максимальный риск для здоровья и жизни новорожденного ребенка, связанный с развитием билирубиновой энцефалопатии, отмечается при прогрессирующей непрямой гипербилирубинемии, вызванной бурным гемолизом или стойким нарушением конъюгации.
1.4.1.Гипербилирубинемия, обусловленная гемолизом (Гемолитические желтухи).
Основной причиной желтухи является усиленный гемолиз эритроцитов. Чаще всего причиной гемолиза в раннем неонатальном периоде является несовместимость крови матери и ребенка по эритроцитарным антигенам. Желтуха и анемия, обусловленные этой причиной, обозначаются термином «гемолитическая болезнь новорожденного(ГБН)». Однако в ряде случаев к гемолизу приводят структурные и ферментные аномалии мембраны эритроцитов (микросфероцитарная анемия Минковского-Шоффара, дефицит фермента глюкозо-6-фосфат-дегидргеназы) дефекты строения и синтеза гемоглобина (альфа-и бета-талассемии), а также некоторые лекарственные препараты (высокие дозы викасола). Гемолиз может возникнуть и при ряде инфекционных заболеваний (врожденные инфекции - цитомегалия, герпес, краснуха, токсоплазмоз, листериоз, сифилис; неонатальный сепсис), возбудители и токсины которых обладают гемолизирующими свойствами.
Диагноз ГБН по Rh-фактору может быть установлен на основании анамнеза (выявление во время беременности прироста титра анти-D антител у Rh-женщин, УЗ- признаки водянки плода и др.), клинических и лабораторных данных уже в первые часы жизни.
Ранними клиническими признаками ГБН по Rh-фактору являются:
К ранним лабораторным признакам относятся:
*В некоторых случаях тяжелой формы гемолитической болезни прямая проба Кумбса может быть ложно отрицательной.
На основании клинических и лабораторных данных выделяют три степени тяжести ГБН по Rh-фактору:
а) Легкая форма гемолитической болезни (1-я степень тяжести) характеризуется некоторой бледностью кожи, незначительном снижением концентрации гемоглобина в пуповинной крови (до 150 г/л), умеренным повышением билирубина в пуповинной крови (до 85,5 мкмоль/л), незначительной пастозностью подкожно-жировой клетчатки.
б) Среднетяжелая форма (2-я степень тяжести) характеризуется бледностью кожных покровов, снижением гемоглобина пуповинной крови в пределах 150-110 г/л, повышением билирубина в пределах 85,6-136,8 мкмоль/л, пастозностью подкожно-жировой клетчатки, увеличением печени и селезенки.
в) Тяжелая форма (3-я степень тяжести) характеризуется резкой бледностью кожных покровов, значительным снижением гемоглобина (менее 110 г/л), значительным повышением билирубина в пуповинной крови (136,9 мкмоль/л и более), генерализованными отеками.
Гемолитическая болезнь по АВ0-системе (ГБН по АВ0), как правило, не имеет специфических признаков в первые часы после рождения. В некоторых случаях у ребенка в родильном зале отмечаются клинические признаки, напоминающие легкую форму гемолитической болезни по Rh-фактору. При этом лабораторными методами может быть выявлена слабо положительная проба Кумбса. В остальных случаях диагноз ГБН по АВ0 должен быть установлен в процессе динамического наблюдения за ребенком от матери с I(0) группой крови (если у ребенка будет выявлена II (А) или III (В) группа крови при гематологическом обследовании).
Гемолитическую болезнь новорожденного, независимо от ее этиологии, в первые сутки жизни характеризуют следующие признаки:
Клинические критерии:
Динамика желтухи
Особенности клинической картины
Лабораторные критерии:
Для наследственных гемолитических желтух, характерно отсроченное (после 24 часов жизни) появление вышеперечисленных клинических и лабораторных признаков, а также изменение формы и размеров эритроцитов при морфологическом исследовании мазка крови, нарушение их осмотической стойкости в динамке.
1.4.2. Гипербилирубинемия, обусловленная нарушением конъюгации билирубина (Конъюгационные желтухи).
Конъюгационные желтухи обусловлены преимущественным нарушением конъюгации билирубина в гепатоцитах. К ним относятся желтуха условно здоровых недоношенных и незрелых новорожденных детей, желтуха при диабетической фетопатии и врожденном гипотиреозе, желтуха при высокой кишечной непроходимости и др. . Выраженные нарушения конъюгации билирубина отмечаются при ряде наследственных заболеваниях: семейной транзиторной гипербилирубинемии типа Ариаса-Люцея-Дрискола, синдроме Криглера-Найяра, синдроме Жильбера.
Клинические критерии:
Динамика желтухи
Особенности клинической картины
Лабораторные критерии:
1.4.3. Гипербилирубинемии, обусловленные первичным нарушением экскреции конъюгированного билирубина (Механические желтухи).
Наиболее частой причиной нарушения оттока желчи у новорожденных является несоответствие между повышенной продукцией билирубина, желчных кислот и других компонентов желчи и ограниченной способностью к их выведению из организма. Последнее объясняется относительной незрелостью ферментных систем печени, обеспечивающих захват компонентов желчи из крови, их внутриклеточный транспорт и экскрецию во внутрипеченочную желчную систему, повышенной проницаемостью межклеточных соединений, низкой холекинетической активностью по желчевыводящей системе и повышенной реабсорбцией компонентов желчи в кишечнике. Нарушения периода ранней адаптации, состояния острой и хронической гипоксии, тяжелая сопутствующая перинатальная патология существенно удлиняют сроки их становления и могут приводить к значительному повышению компонентов желчи в крови, увеличению размеров печени, изменению цвета стула вплоть до полной его ахолии и цвета мочи. В основе этих изменений лежат различной степени преходящие деструктиные изменения желчевыводящих протоков, нарушения проницаемости мембран гепатоцитов и межклеточных соединений, являющиеся в большинстве случаев обратимыми и поэтому обозначенные термином транзиторный неонатальный холестаз.
Другой статистически значимой причиной механической желтухи у новорожденных является атрезия внепеченочных желчных протоков. Частота этого заболевания в разных регионах составляет от 1 : 3 500 до 1:20 000, в среднем – 1 случай на 10 000 живорожденных. Реже механическая желтуха в периоде новорожденности встречается при кистах, желчных камнях, желчных пробках общего желчного протока и сдавлении общего желчного протока опухолями и другими объемными образованиями. Внутрипеченочный холестаз отмечается при синдромальной (синдром Алажиля) и несиндромальной формах гипоплазии внутрипеченочных желчных протоков, перинатальном склерозирующем холангите, муковисцидозе. Кроме того, аномалии развития желчных путей, наряду с пороками развития других органов, могут наблюдаться при хромосомных заболеваниях - трисомии 13,18,21 пар хромосом.
При длительности холестаза более 1,5-2 недель отмечается последствия нарушений всасывания в ЖКТ жиров и жирорастворимых витаминов в виде плохой прибавки массы, нейро-мышечных расстройств, кровотечений ЖКТ.
1.4.4. Гипербилирубинемия, обусловленная сочетанным нарушением функции гепатоцитов. (Печеночные желтухи).
Печеночные желтухи являются результатом нарушения функции гепатоцитов с нарушением всех этапов внутриклеточного обмена билирубина. Основными причинами этого вида желтух являются инфекционные и токсические поражения печени, реже встречаются метаболические и эндокринные нарушения. Этиологическими факторами инфекционного гепатита являются вирусы (цитомегалии, краснухи, герпеса, Коксаки, гепатита В,С, редко А), бактерии (листерий, сифилиса, туберкулеза), паразиты (токсоплазмы, микоплазмы). При развитии сепсиса новорожденного причиной гепатита могут быть также условно-патогенные микроорганизмы. Токсический гепатит может быть вызван широким спектром лекарственных препаратов, первостепенное значение среди которых имеют антибиотики (ампициллин, клавулановая кислота, левомицетин, гентамицин, цефалоспорины 1 поколения, имипинем), мочегонные (лазикс), нестероидные противовоспалительные (индометецин), нитрофураны (фурагин, 5-нок), сульфониламидные препараты, некоторые антиконвульксанты и нейролептики. Соответствующие метаболические нарушения выявляются при галактоземии, фруктоземии, тирозинемии, неонатальном гемохроматозе, митохондриальных болезнях, нарушениях синтеза желчных кислот, пероксисомальных нарушениях, дефиците a1-антитрипсина, болезне Ниманна-Пика , болезне Байлера и др..
Основными клиническими особенностями гипербилирубинемии, связанной с инфекционного, токсическим или метаболическим поражением печени являются: