Актуальность рассматриваемой проблемы обусловлена прежде всего большой распространенностью синдрома “сухого глаза” (ССГ), достигающей 30% – 45% в структуре первичных обращений к офтальмологу [3, 11]. По нашим сведениям, этим заболеванием страдают до 12% больных офтальмологического профиля в возрасте до 40 лет и свыше 67% пациентов – старше 50 лет. В то же время, выявление этой патологии офтальмологами поликлиник остается весьма низким. Отчасти это связано с недостаточной осведомленностью многих практических врачей с современными методами диагностики ССГ. Их рассмотрению и посвящена данная работа. Диагностический процесс в отношении пациентов с ССГ осуществляется в традиционной последовательности. Первый его этап служит элементом первичного офтальмологического осмотра пациентов и включает: • целенаправленный расспрос больного, в том числе выяснение анамнеза заболевания и возможной связи его с профессиональной деятельностью обследуемого; • стандартный осмотр органа зрения, но с “прицельной” биомикроскопией роговицы, конъюнктивы и свободных краев век, в том числе с использованием 0.1% – флюоресцеина-натрия. При обнаружении признаков ССГ производится уже уточняющее обследование. Оно включает следующие этапы: • дополнительная “прицельная” биомикроскопия переднего сегмента глазного яблока, но уже с использованием различных витальных красителей; • функциональное обследование (определение стабильности слезной пленки, исследование суммарной и основной слезопродукции); • постановка проб, направленных на диагностику патологических изменений, ассоциированных с ССГ. Первичный офтальмологический осмотр пациентов производится по общепринятым правилам. Как всегда, большое внимание следует уделять их жалобам, которые в части случаев прямо или косвенно свидетельствуют о ксеротических изменениях со стороны тканей глаза (табл.1 и 2).
Таблица 1 Субъективные признаки синдрома “сухого глаза”, протекающего в легкой (I), среднетяжелой (II) или тяжелой (III) форме и частота их обнаружения (в %; n=811)
Таблица 2 Объективные признаки синдрома “сухого глаза”, протекающего в легкой (I), среднетяжелой (II) или тяжелой (III) форме и частота их обнаружения (в %; n=811)
Необходим также целенаправленный сбор анамнестических данных, касающихся общего статуса, перенесенных заболеваний (схема 1) и травм, получаемого лечения (схема 2), профессиональной деятельности обследуемого.
В частности, для ССГ наиболее значимы такие общие заболевания, как климактерический синдром (в стадии постменопаузы), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, тиреоидная и аутоиммунная офтальмопатии. Среди препаратов, вызывающих клинические проявления ССГ, все большее внимание привлекают глазные капли, содержащие b-адреноблокаторы, длительное время (а иногда и пожизненно) использующиеся больными с глаукомой. Нередкой причиной развития ССГ также служит ношение мягких контактных линз. Большое значение для развития клинических проявлений ССГ имеют факторы внешней среды, воздействие которых обусловлено профессиональной деятельностью или условиями пребывания пациента. Среди таких факторов следует отметить работу с мониторами телевизионных, компьютерных и т.п. систем (операторы ЭВМ, программисты, диспетчеры и др.), длительное нахождение в помещениях с кондиционированным воздухом (офисные помещения, салоны авиалайнеров и т.п.), с тепловентиляторами, а также с задымленным, загрязненным воздухом. Зачастую удается выявить связь между возникновением или утяжелением клинической симптоматики ССГ и воздействием перечисленных выше факторов. Переходя к осмотру конкретного пациента с жалобами и анамнезом соответствующего характера, следует обратить внимание на характер и частоту мигательных движений век. Так, редкие или несостоятельные мигания способствуют высыханию поверхности глазного яблока и нередко сочетаются с одновременным снижением чувствительности роговицы. Напротив, частые мигательные движения могут быть вызваны образованием “сухих” пятен на роговице с ненарушенной тактильной чувствительностью. При осмотре свободного края века обращают внимание на возможное наличие хронического блефарита, роль которого в патогенезе ССГ очевидна. Одновременно необходимо оценить выделительную способность мейбомиевых желез. Она считается удовлетворительной, если четко видны наружные отверстия их выводных протоков. Когда же они не контурируют, но при на-давливании пальцем на хрящ, свободный край века орошается каплями секрета, то это свидетельствует о стенозе протоков упомянутых желез. Если же и этого не происходит, диагностируют полное их закрытие (рис.1).
Рис.1. Градация функционального состояния мейбомиевых желез (по M.S. Norn): а – норма (видны отверстия выводных протоков мейбомиевых желез); б – стеноз выводных протоков мейбомиевых желез; в – облитерация выводных протоков мейбомиевых желез Биомикроскопируя роговицу и конъюнктиву, следует иметь в виду, что признаки ССГ зачастую маскируются симптомами других глазных заболеваний, в частности, дегенеративного или воспалительного характера. Для их дифференциации S.C.G.Tseng (1994) предложил достаточно простое правило: если подозри-тельные на ксероз изменения локализуются в т.н. экспонируемой зоне поверхности глазного яблока (в пределах открытой глазной щели), то они связаны с ССГ. Когда же участки патологии захватывают и “неэкспонированную зону” роговицы и конъюнктивы, природа их скорее не ксеротическая [16]. Существенно повышают возможности биомикроскопии т.н. витальные красители: 0.1%-флюоресцеин-натрия, 3%-бенгальский-розовый или 1%-лиссаминовый зеленый, позволяющие получать различные взаимодополняющие сведения. Так, флюоресцеин-натрия прокрашивает участки роговицы, лишенные эпителия. Однако с помощью этого красителя нельзя получить достоверную информацию о состоянии конъюнктивы и дегенерирующих клетках эпителия роговицы. Этого недостатка лишен бенгальский-розовый. К тому же он окрашивает еще и слизистые включения в прероговичной слезной пленке (СП). В связи с этим становится возможным оценивать более тонкие эпителиальные изменения, имеющиеся не только в роговице, но еще и бульбарной конъюнктиве, а также конъюнктиве у свободных краев век (рис. 2). Аналогичен 1% бенгальскому розовому 3% раствор лиссаминового зеленого, который выгодно отличается от первого лучшим контрастированием участков зеленого прокрашивания на фоне красных сосудов и меньшими раздражающими глаз свойствами (рис. 3).
Рис. 2. “Сухой” кератоконъюнктивит у больной С. Окраска 1%-бенгальским розовым. Прокрашен участок бульбарной конъюнктивы в пределах открытой глазной щели (в виде треугольника)
Рис. 3. “Сухой” кератоконъюнктивит у больной М. Окраска 3%-лиссаминовым зеленым. Участки зеленого прокрашивания хорошо контрастируют на фоне васкуляризованной конъюнктивы Наличие начальных, а тем более явных признаков ССГ является показанием для постановки функциональных проб, призванных оценить состояние слезопродукции и прочность прекорнеальной СП. Обследование пациента с подозрением на ССГ целесообразно начинать с оценки стабильности прекорнеальной СП. Поскольку результаты используемой для этого пробы по M.S.Norn (1969) в значительной мере зависят от “инвазивности” предшествующих манипуляций в конъюнктивальной полости, то они должны быть полностью исключены. Методика исследования состоит в следующем. Обследуемого пpосят посмотpеть вниз и, оттянув веpхнее веко, оpошают область лимба в меpидиане 12 часов одной каплей 0.1 или 0.2% pаствоpа флюоpесцеина-натpия. Врач включает секундомер и через окуляры щелевой лампы внимательно наблюдает за окрашенной поверхностью слезной пленки до появления в ней разрыва, имеющего вид черной дыры или щели (рис. 4). Секундомер останавливают в тот момент, когда появившаяся дыра начинает увеличиваться в размере или отдает от себя радиальные ветви.
Рис. 4. Этап проведения пробы по M.S.Norn. ВИден разрыв слезной пленки
Если время разрыва СП очень велико, достаточно одной постановки пробы, которую прерывают по прошествию, например, одной минуты. Если же первый результат не превышает 10 с, тест следует повторить 2 или более раза, чтобы окончательно убедиться в положительном результате пробы. О клинически значимом нарушении стабильности СП можно однозначно говорить, когда время ее разрыва находится в пределах 10 с [13]. По нашим данным, у здоровых людей в возрасте 16–35 лет время разрыва СП составляет 21,1±2,0 с, затем оно постепенно уменьшается, достигая 11.6±1.9 с в 60–80-летнем возрасте [1-2, 5]. Вместе с тем, исследованиями L.S.Bir et al. (2001) установлено, что наиболее достоверные результаты оценки стабильности СП получают при использовании микрообъемов (6–7 мкл) 0.1% – флюоресцеина-натрия [6]. При этом их влияние на стабильность СП становится минимальным, в отличие от целой капли (30–40 мкл) диагностикума, использующейся в методике M.S.Norn [13]. Оказалось, что у здоровых людей время разрыва СП находится в пределах 5 с, а соответствующие результаты обследования больных с ССГ с заметно большей силой коррелируют с выраженностью клинических симптомов ССГ, чем в случаях стандартной постановки пробы по Норну. Примечательно, что возникновение разрывов СП именно с частотой в 5 с соответствуют частоте миганий у здоровых людей, а при несоответствии этих показателей возникают признаки роговично-конъюнктивального ксероза (рис. 5).
Рис. 5. Взаимоотношение времени разрыва СП и мигательных движений век. При их несоответствии возникают клинические проявления роговично-конъюнктивального ксероза В последние годы для определения прочности прекорнеальной СП получила использование так называемая тиаскопия – осмотр ее в поляризованном свете, без закапывания флюоресцеина-натрия (Mengher L.S. et al.,1986). Тем самым исключается дестабилизирующее влияние инстилляций красителя на прочность СП и существенно упрощается процесс осмотра пациента. Однако широкое использование инструментальной ксероскопии в нашей стране пока затруднено из-за отсутствия соответствующего оснащения. Следующий этап функционального исследования заключается в оценке состояния суммарной (основной и рефлекторной) слезопродукции в каждом глазу пациента. В связи с тем, что недостаточность одного компонента секреции слезы часто компенсируется избытком другого (как правило, дефицит основной слезопродукции – рефлекторной гиперсекрецией), объем суммарной продукции слезы может и не снижаться, а иногда он даже и повышается. В силу указанных обстоятельств необходимо разграничить доли каждого компонента секреции слезы, а не завершать исследование, ограничившись измерением только суммарной слезопродукции, как это принято большинством практикующих врачей. В указанных целях следует сначала измерить количество суммарной, а затем – основной слезопродукции, а далее уже вычислить величину рефлекторной секреции слезы. Следует отметить, что пациентам с легкой формой ССГ, в клинической картине которого преобладают микропризнаки роговично-конъюнктивального ксероза на фоне гиперлакримии, проводить такие исследования нецелесообразно. Общепpинятая и шиpоко pаспpостpаненная сейчас клиническая пpоба, хаpактеpизующая состояние суммарной слезопpодукции, была пpедложена O.Schirmer (1903) [15]. В последние годы для постановки этой пpобы ряд фармацевтических фирм (Bausch & Lomb, Alcon и др.) выпускают соответствующие наборы с полосками из фильтровальной бумаги. Рабочий конец полоски (~5 мм) сгибают под углом 40-45° и помещают за нижнее веко в латеральной трети глазной щели. При этом загнутая часть полоски своим концом должна достигать дна нижнего свода конъюнктивы (не касаясь роговицы), а перегиб – края века. Целесообразно одновременное проведение пробы на обоих глазах. Пациента просят закрыть глаза и через 5 мин полоски извлекают, причем сразу же (пока жидкость не продвинулась по ним дальше) точно измеряют (от места перегиба) длину увлажненной их части. В норме за 5 мин смачивается не менее 15 мм тестовой полоски. Ошибочные результаты рассмотренной пробы могут быть связаны с неправильным расположением тестовой полоски: контактом ее с роговицей, чрезмерным раздражением ресниц и кожи века, которые вызывают избыточное рефлекторное слезоотделение. По этой же причине недопустимо и открывание век во время исследования. Кроме того, на результат пробы оказывает влияние локализация полоски в пределах глазной щели. Так, смещение полоски в сторону медиальной части щели, где активная работа слезных канальцев создает конкурентный (и довольно значительный) отток слезы по слезоотводящим путям, способствует получению ложно-низких значений пробы. В целях исследования основной слезопродукции следует обратиться к пpобе по L.T.Jones (1966). Она выполняется следующим образом. После пpедваpительной инстилляционной анестезии ватным тампоном аккуpатно впитывают слезу и остатки анестетика из нижнего конъюнктивального свода. Затем за нижнее веко пациента на 5 мин. (как в методике O.Schirmer-I) помещают полоску фильтpовальной бумаги и описанным pанее способом оценивают получаемый pезультат. В ноpме в таком случае увлажняется более 10 мм стандартной фирменной тестовой полоски [9]. В связи с тем, что пpоба по O.Schirmer позволяет оценить объем общей, а по L.T.Jones – основной слезопpодукции, то pазность pезультатов этих пpоб хаpактеpизует количество выделившейся рефлекторной слезы (стимулируется тестовой полоской при постановке первой из этих пpоб). Важную дополнительную информацию о состоянии слезопродукции позволяет дать исследование скорости секреции слезы. Разработанная нами методика (Бржеский В.В., Бойко Л.М., Шамолина И.И. и др.) основана на определении времени смачивания отрезка гидрофильной (поливиниловой, хлопчатобумажной и др.) нити, помещенной одним концом за нижнее веко обследуемого, как при постановке пробы по O.Schirmer и по K.Kurihashi (1987) [10]. Применение местных анестетиков или, наоборот, раздражающих веществ, позволяет избирательно оценивать скорость основной или рефлекторной слезопродукции. Следует также кратко упомянуть и о некоторых других методах обследования больных с ССГ, результаты которых существенно дополняют уже полученные с помощью традиционных проб сведения. Иммунологические исследования крови и слезной жидкости позволяют определить тип иммунного ответа и назначить патогенетически ориентированную иммунотерапию больным с синдромом “сухого глаза”. По нашим, совместным с М.Н.Пасхиной и Ю.И.Пироговым (1993) данным, для больных с синдромом Съегрена характерно незначительное снижение активности Т-лимфоцитов и выраженное угнетение местного иммунитета. При синдроме “сухого глаза” климактерического генеза в 63% случаев наблюдалась сенсибилизация к антигену слезной железы в сочетании с выраженным снижением функциональной активности Т- и В-лимфоцитов на фоне незначительного угнетения местного иммунитета. У пациентов с ССГ другой этиологии не отмечено характерной иммунной картины [4]. Исследование материала конъюнктивального соскоба. Материал соскоба с конъюнктивы у пациентов с ССГ окрашивают по Гимзе. При его микроскопическом исследовании необходимо прежде всего обратить внимание на бокаловидные клетки конъюнктивы Бехера. Их можно отличить по окрашенной в розовый цвет цитоплазме, которая как бы заполняет клетку, отодвигая ядро к мембране клетки. Количество таких клеток у больных с ССГ, развившимся на почве нарушения продукции муцинов, прогрессивно снижается. Также следует оценить сохранность клеток эпителия конъюнктивы. Так, у пациентов с ССГ зачастую можно обнаружить отмершие эпителиальные клетки. Они отличаются пикнотизированным ядром и окрашенной в бледно-голубой цвет цитоплазмой. Некоторые эпителиальные клетки при тяжелом ксерозе конъюнктивы даже могут быть кератинизированными. Часто встречаются и клеточные останки со слизистыми нитями. Импрессионная цитология конъюнктивы. Метод основан на цитологическом исследовании материала, полученного без традиционной биопсии конъюнктивы. Клетки эпителия конъюнктивы задерживаются на прижатых и вдавленных в нее фильтрующих материалах (на основе ацетата целлюлозы, например, фильтр Millipore). Методика постановки пробы состоит в следующем. За нижнее веко исследуемого глаза анатомическим пинцетом помещают фильтровальную бумагу и в течение нескольких секунд стеклянной палочкой прижимают ее шероховатую поверхность к бульбарной (или пальпебральной) конъюнктиве. Затем бумагу аккуратно извлекают. Материал фиксируют 95% этиловым спиртом, окрашивают реактивом Шиффа и контрастируют гемотоксилином. После высушивания материал исследуют под световым микроскопом. У больных с ССГ цитологические изменения касаются как бокаловидных, так и эпителиальных клеток конъюнктивы. В частности, по данным J.D.Nelson (1984-1997), у пациентов с различными патогенетическими типами ССГ с помощью импрессионной цитологии обнаружено уменьшение плотности бокаловидных клеток, в среднем на 17%. У больных же с пемфигоидом конъюнктивы и синдромом Стивенса-Джонсона отсутствовало более 95% таких клеток на большей части бульбарной и нижней пальпебральной конъюнктиве [12]. Лактоферриновый тест. Учитывая, что лактоферрин секретируется слезными железами, его концентрация закономерно снижается при уменьшении слезопродукции (Вoersma H.G.M., Van Biysterveld O.P., 1987). Об этом факте свидетельствует снижение концентрации в слезе исследуемого белка до 0.92 мг/мл и ниже. В связи с высокой чувствительностью этой пробы разработана упрощенная методика определения лактоферрина в слезе с использованием портативного анализатора Lactoplateв [7]. Проба с разведением флюоресцеина-натрия. Основана на флюорофотометрическом наблюдении за убыванием концентрации красителя в конъюнктивальной полости по мере его “разбавления” постоянно секретирующейся слезой (Puffer M.J. et al.,1980 [14]). Так же как и многие другие пробы, широкое внедрение этого теста лимитирует недостаточное приборное оснащение (дорогостоящие и имеющие весьма ограниченное применение флюориметры и т.п.) даже зарубежных клиник. Исследование осмолярности слезной жидкости. Исследованиями J.P.Gilbard (1979–1994) установлено, что повышение осмолярности слезы (вследствие дефицита влаги) способствует “вытягиванию” жидкости из поверхности эпителия роговицы и конъюнктивы. Такое вторичное высыхание поверхности глазного яблока становится возможным при значениях осмолярности слезы 312 мОсм/л и выше [8]. Широкому внедрению в клиническую практику этого нужного теста даже за рубежом препятствует очень высокая стоимость микроосмометров. Биопсия пальпебральной части слезной железы еще не получила такой диагностической значимости, как аналогичное исследование малых слюнных желез. Однако, по мнению J.D. Nelson (1997) она имеет не меньшую диагностическую ценность, так как также позволяет оценивать лимфоцитарную инфильтрацию желез внешней секреции [12]. В целом, арсенал диагностических методов, позволяющих получать разносторонние сведения о патогенезе, клиническом течении и особенностях функциональных расстройств у больных с ССГ в каждом конкретном случае, достаточно велик. Однако рациональный выбор этих методов в сочетании с правильным анализом их результатов неосуществим без соответствующего оснащения.
Литература 1. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Роговично-конъюнктивальный ксероз (диагностика, клиника, лечение). – СПб.: “Сага”, 2002. – 142с. 2. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром “сухого глаза”. – СПб.: “Аполлон”, 1998. – 96 с. 3. Бржеский В.В., Сомов Е.Е. Синдром “сухого глаза”: современные аспекты диагностики и лечения // Синдром сухого глаза. – 2002. – №1. – С. 3–9. 4. Пирогов Ю.И., Бржеский В.В., Давыдов В.А., Пасхина М.Н. Иммунологический статус больных с синдромом “сухих глаз” различного генеза // Боевые повреждения органа зрения. – СПб., 1993. – С.135. 5. Сомов Е.Е., Бржеский В.В. Слеза (физиология, методы исследования, клиника). – СПб.: “Наука”, 1994. – 156 с. 6. Bir L.S., Sermez Y., Turk T. Blink reflex in hyperthyroidism electromyography // Clin Neurophysiol. – 2001. – Vol.41, №1. – P. 49–52. 7. Boersma H.G.M., Van Bijsterveld O.P. The lactoferrin test for the diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in clinical practice // Ann.ophthalmol. – 1987. – Vol. 19, N 4. – P. 152–154. 8. Gilbard J.P. Human tear film electrolyte concentrations in health and dry eye disease // Intern. Ophthalmol. Clin.– 1994.– Vol.34, №1. – P. 27–36. 9. Jones L.T. The lacrimal secretory system and its treatment // Amer. J. Ophthalmol. – 1966. – Vol.62, № 1. – P. 47–60. 10. Kurihashi K. A new thread tear test using silicone tubing // Ophthalmologica. – 1987. – Vol. 195, N 4. – P. 192–198. 11. Marquardt R., Wenz F.N. Untersuchunden zur Tranenfilmstabilitat // Klin. Mbl. Augenheilk. – 1980. – Bd 176, H. 6. – S. 879-884. 12. Nelson J.D. Dry eye. // Brit. J. Ophthalmol. – 1997. – Vol. 81, №6. – P. 426. 13. Norn M.S. Desiccation of the precorneal film. I. Corneal wetting-time // Acta ophthalmol. – 1969. – Vol. 47, N 4. – P. 865–880. 14. Puffer M.J., Neault R.W., Brubaker R.F. Basal precorneal tear turnover in the human eye // Amer. J. Ophthalmol. – 1980. – Vol. 89, N 3. – P. 369–376. 15. Schirmer O. Studie zur Physiologie und Pathologie der Tranenabsonderung und Tranenabfuhr // Albrecht v.Graefes Arch. Ophthalmol. –1903. – Bd 56, H. 2. – S. 197–291. 16. Tseng S.C.G. Evaluation of the ocular surface in dry eye conditions // Intern. Ophthalmol. Clin.– 1994. – Vol. 34, №1. – P. 57–69. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||
