Адренергическая система регуляции является одним из важнейших механизмов в поддержании жизненно важных функций и широко представлена в различных органах и тканях. Ее активация вызывает множество эффектов, ведущий из которых - реакция "борьбы и бегства" на любое чрезвычайное внешнее воздействие. Для фармакологов и врачей всегда было заманчивым научиться через "управление" данной реакцией контролировать ответы сердечно-сосудистой, дыхательной систем и метаболизма на внешние воздействия, а также влиять на их изменения при развитии любого патологического процесса. Инструмент этих влияний - бета(b)-адреноблокаторы, наиболее выгодная группа препаратов по затратам на лечение.
Существование a- и b-адренорецепторов было доказано в 1948 году Ahlquist. Через 10 лет появляются сообщения о возможности фармакологической блокады b-адренорецепторов, а в 1964 году B. Prichard и P. Gillam представляют результаты лечения артериальной гипертензии пропранололом. В 1988 году за исследования в этой области J. Black был удостоен Нобелевской премии. В настоящее время врачи научились управлять многими реакциями адренергической системы, а b-адреноблокаторы уже более 40 лет широко применяются в клинической практике.
Механизмы и биологические эффекты стимуляции адренорецеплоров огранов
| ||||||||||||||||||||||||||||
Адренорецепторы делятся на два основных класса - a и b. Оба они входят в состав клеточных мембран, являются мишенью для нейрогормонов адреналина (эпинефрина) и норадреналина, и несут информацию для органов и тканей-мишеней из симпатического отдела вегетативной нервной системы. Активация адренорецепторов нейрогормонами недостаточна для физиологического ответа клетки и сигнал усиливается преобразователями Gs - или Gj -протеинами.
Распределение β-рецепторов в органах и тканях и эффекты их стимуляции
|
Результатом активации является увеличение или снижение концентрации в клетке "вторичных" медиаторов - аденилатциклазы или фосфатидилинозитола. В итоге запускаются соответствующие биохимические изменения физиологических эффектов в клетках. Длительная стимуляция b-адренорецепторов ведет к снижению их плотности на мембранах клеток (феномен даунрегуляции). Снижение стимуляции рецепторов ведет к повышению их плотности на мембранах клеток (феномен апрегуляции).
Существует два больших класса неравномерно представленных в разных органах и тканях адренорецепторов (b1 и b2) с разными физиологическими эффектами. Соответственно им выделяют типы фармакологических блокаторов b-адренорецепторов: b1-, b2-неселективные и b1-селективные. Классификация относительна, так как в тканях при преобладании одного имеются оба типа рецепторов. Селективность b-адреноблокаторов дозозависима и снижается при их применении в больших дозах. Кроме селективности b-адреноблокаторы оцениваются по a-адреноблокирующей и внутренней симпатомиметической активности (ВСА), гидро-/липофильности, биодоступности и др. Альфа-адреноблокирующая активность, присущая некоторым b-адреноблокаторам, снижает периферическую вазоконстрикцию. ВСА состоит в способности адреноблокаторов самостоятельно стимулировать адренорецептор, делая его нечувствительным к природным (эндогенным) стимуляторам. Препараты с этим эффектом могут снижать количество b-адренорецепторов на мембранах клеток, уменьшая вероятность развития синдрома отмены. Полагают, что препараты с ВСА в меньшей степени замедляют частоту сердечных сокращений, снижают сердечный выброс, влияют на общее периферическое сопротивление (благодаря частичной стимуляции b-адренорецепторов), обладают атерогенной активностью. Однако они не имеют кардиопротекторного эффекта и не способны предотвращать внезапную сердечную смерть. Не доказана целесообразность их применения при сердечной недостаточности.
Липофильность определяет длительность действия и способность b-адреноблокаторов проникать через гематоэнцефалический барьер. Бета-адреноблокаторы с липофильными свойствами имеют более низкую биодоступность, поскольку активно метаболизируются в печени. Проникая через гематоэнцефалический барьер, они, с одной стороны, непосредственно воздействуя на центры блуждающего нерва, оказывают более мощное влияние на вегетативную регуляцию, а с другой - способны вызывать депрессию. Мембраностабилизирующая активность b-адреноблокаторов не связана с влиянием на рецепторы и проявляется в дозах, значительно превышающих терапевтические, что не есть предметом обсуждения данной статьи.
Несмотря на широкое применение b-адреноблокаторов в клинической практике, в наибольшей степени они используются в кардиологии. Проведенные широкомасштабные клинические исследования показали их позитивное влияние на качество и продолжительность жизни пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Бета-адреноблокаторы являются одним из шести классов препаратов, рекомендованных ВОЗ и Международным обществом гипертензии к использованию при артериальной гипертензии. Механизм гипотензивного действия b-адреноблокаторов до конца не изучен. Его связывают со снижением сердечного выброса, уменьшением частоты сердечных сокращений и симпатического тонуса с перестройкой барорецепторных механизмов дуги аорты и каротидного синуса, подавлением высвобождения ренина почками.
Имеются особенности действия селективных и неселективных, липофильных и нелипофильных, обладающих и не обладающих вазодилятирующим эффектом препаратов. Высокая эффективность b-адреноблокаторов как гипотензивных препаратов со снижением смертности и риска развития сердечно-сосудистых осложнений достоверна доказана многими клиническими исследованиями. Бета-адреноблокаторы являются препаратами выбора, если помимо артериальной гипертензии у пациента имеется ИБС, тахиаритмии, признаки симпатикотонии, сердечная недостаточность.
Применение b-адреноблокаторов также позволяет снизить смертность больных с ИБС, что связывают с их способностью уменьшать потребность миокарда в кислороде, подавлять симпатическую импульсацию и эктопическую активность, ограничивать зону некроза при инфаркте миокарда, перераспределять кровоток в пользу ишемизированного участка.
Показания к применению β-блокаторов
|
Сердечная недостаточность является относительно новым показанием к назначению b-адреноблокаторов, применение которых позволяет снизить выраженность симптоматики, повысить переносимость физической нагрузки, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов. Назначать b-адреноблокаторы при сердечной недостаточности начинают с минимальных доз и только после ликвидации отечного синдрома. Постепенно дозы доводятся до максимально переносимых. Эффективность при сердечной недостаточности на сегодня доказана только для метопролола, бетаксолола и карведилола. Из-за большого перечня предлагаемых b-адреноблокаторов у практического врача возникают проблемы с выбором препарата. При том, что всегда нужно опираться на индивидуальные реакции пациента, приоритет отдается обладающим более высокой b-селективностью и длительным периодом действия бетаксололу и целипрололу. Бета-адреноблокаторам, как и другим препаратам, свойственны побочные эффекты. На синдроме отмены следует остановиться более подробно. Он возникает при длительном приеме препарата, но иногда достаточно и нескольких дней терапии. Развитие его связывают с увеличением плотности b-адренорецепторов (феномен апрегуляции) и, в меньшей степени, со способностью влиять на обмен тиреоидных гормонов с накоплением Т3 в плазме. Как результат, реактивность сердца на стимулы симпатоадреналовой системы повышается. О синдроме отмены свидетельствуют появление беспокойства, дрожи в теле, внезапного повышения давления, учащения сердечных сокращений и приступов стенокардии, отрицательная динамика ЭКГ. Наиболее тяжелые последствия синдрома отмены - инфаркт миокарда и внезапная смерть. Для его предотвращения препарат отменяется постепенно в течение 10 - 14 дней.
Общие для β-блокаторов
|
Бета-адренергическая система из-за своей значимости в механизмах регуляции и реализации системных патологических процессов при многих заболеваниях является объектом целенаправленных исследований и вмешательств. Именно в силу этих обстоятельств b-адреноблокаторы сегодня оказываются одними из наиболее часто используемых и представленных на рынке групп препаратов, с которыми, при их рациональном использовании, связывают повышение качества и продолжительности жизни многих пациентов.