Е.Чазов, академик РАН и РАМН,
Российский кардиологический научно-производственный комплекс
Методические возможности медицинской науки XX века раскрыли не только разнообразие регуляторных механизмов — нейрогенных, гормональных, рецепторных, мембранных, но и показали всю сложность их функционирования и взаимозависимости. Они, как и целый ряд других регуляторных систем — иммунной, антикоагулянтной, фибринолитической и др., — определяют защиту человеческого организма от «вредоносных воздействий среды».
Корифей российской медицины Е. М. Тареев еще в 60-е годы прошлого столетия писал: «Болезнь вызывают не только явно вредоносные воздействия среды — физические, химические, микробные и иные, но — при изменении реактивности больного — и обычные физиологические раздражители». Конечно, в те годы это была гипотеза, как гипотезой была и теория моего учителя А.Л. Мясникова о роли нарушения функции центральных механизмов регуляции кровообращения и состояния сосудистого тонуса в формировании артериальной гипертонии (АГ).
С годами накапливалось все больше и больше клинических наблюдений и экспериментальных данных, доказывающих, что сам организм человека, реакция его систем на обычные внешние и внутренние раздражители могут быть причиной возникновения патологического процесса. Кроме внешних раздражителей патофизиологического характера, вызывающих при измененном состоянии защитных и регуляторных систем организма патологические реакции (колебания климата, геомагнитной обстановки и другие изменения окружающей среды), на здоровье может влиять, как было показано нами в последнее десятилетие, психоэмоциональное состояние человека.
Еще в середине прошлого века А. Л. Мясников предложил теорию о решающей роли нарушений регуляторных функций центральной нервной системы в формировании гипертонической болезни (ГБ). Он считал, что различные внешние раздражители, повторяющиеся стрессы приводят к нарушению регуляции функций различных центров мозга, непосредственно определяющих состояние системы кровообращения, и к нарушениям в воздействиях гормонов и нейромедиаторов, регулирующих состояние сосудистого русла через системы рецепторов и системы внутриклеточной сигнализации, определяющие состояние сосудистой стенки в целом и ее отдельных клеточных элементов.
Мы поставили перед собой задачу изучить механизм индивидуальной реакции животных с индуцированным стрессом и на этой основе объяснить различия в реакции АД при одних и тех же условиях создания стресса у различных особей. Оказалось, что у устойчивых к стрессу животных, у которых при нем не наблюдалось изменений АД или наблюдалось незначительное его повышение, содержание норадреналина и дофамина было выше, чем у животных, у которых легко воспроизводились гипертензивные реакции. Эти исследования доказали значимость исходного состояния определенных структур мозга, в частности латерального гипоталамуса, синтеза в них нейрогормонов, для характера изменений уровня АД и особенностей его реакции при стрессе.
Необходимо вспомнить, что А. Л. Мясников указывал на сложный механизм формирования ГБ, в патогенезе которой невозможно четко выделить единственное звено. Процесс ее развития включает целый ряд нейрохимических, гормональных и генетических факторов.
Исходя из этих предпосылок, мы продолжали поиск нейрональных факторов формирования ГБ. Не получив ответа при исследованиях традиционными нейрохимическими методами, мы обратились к работам нашего сотрудника В. Д. Гончарука, который в совместном исследовании с Нидерландским институтом мозга изучал состояние структур мозга человека с использованием метода иммуногистохимии и гибридизации in situ. Было проведено количественное исследование пептидергических нейронов супрахиазматического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса у здоровых мужчин, погибших в результате автокатастроф, и у умерших больных, страдавших АГ.
В супрахиазматическом ядре больных АГ количество нейронов, синтезирующих вазопрессин, оказалось более чем в 2 раза меньшим, чем у лиц без АГ. В то же время у этих больных отмечалось многократное (более чем в 5 раз) повышение содержания РНК, кодирующей синтез высвобождающегося кортикотропингормона, в нервных клетках другого гипоталамического ядра — паравентрикулярного. При этом количество таких нейронов значительно (более чем в 3 раза) превышало контрольные показатели.
В последние годы большое значение в регуляции функции сердечно-сосудистой системы придается влиянию оксида азота (NO). В мозге он может выступать и как нейротрансмиттер, и как модулятор нервной системы. Синтезирующие NO нейроны были выявлены в том же паравентрикулярном ядре гипоталамуса. Нами с помощью высокоспецифичных антител было исследовано количество синтезирующих NO нейронов в промежуточном мозге и паравентрикулярном ядре гипоталамуса больных АГ. Количество таких нейронов у этих больных снижается в несколько раз по сравнению с нормальным.
Резюмируя полученные данные, можно с уверенностью говорить о том, что АД регулируется целым рядом нейрональных систем мозга, отвечающих на внешние раздражители. Нейрохимические реакции, происходящие в отдельных его системах под влиянием внешних раздражителей, носят индивидуальный характер и определяют степень ответной реакции. Они не обязательно сопровождаются ремоделированием мозга и формированием болезни с морфологической перестройкой нейрональных и ядерных образований гипоталамуса. Для этого, по нашему мнению, требуется дизрегуляция целого ряда нейрональных систем, контролирующих уровень АД.
Обсуждая причины нарушения функций мозговых центров, регулирующих состояние сердечно-сосудистой системы, нельзя не остановиться на поиске тех «раздражителей», тех индукторов, которые в конечном счете можно считать пусковыми механизмами процесса формирования болезни. Это сложный вопрос. Прямого ответа, обоснованного четкими данными, еще нет, но есть достаточно много косвенных доказательств, позволяющих считать некоторые из них такими «раздражителями» и индукторами. И прежде всего — это психоэмоциональный фактор, который сегодня начинает трактоваться как психосоциальный фактор возникновения болезни.
Данное предположение возникло при анализе причин резкого увеличения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране за последние 15 лет, причем в значительной степени — за счет повышения этого показателя в молодых возрастных группах. Оценивая кривую роста смертности от сердечно-сосудистых заболеваний с 1980 по 2002 г. (рис. 1), мы обратили внимание на то, что пик смертности приходился на 1994 и 1999 г. — периоды, сопровождавшиеся тяжелейшей психосоциальной обстановкой в обществе в связи с резким изменением привычных основ стиля жизни, реформами и дефолтом 1998 г., которые привели к обнищанию значительной части населения страны, безработице.
Эти предположения подтвердились при изучении психоэмоционального состояния членов общества. Исследования Центра профилактической медицины (обследовали 3000 мужчин и женщин) выявили повышение у них уровня стресса (определяющегося по шкале Reeder и соавт.), истощение жизненных сил и увеличение тяжести депрессии. В 35 городах России изучалась частота депрессии у пациентов, обращавшихся за помощью в поликлиники к врачам общего профиля. Депрессивные расстройства были отмечены у 45,9% обследованных, причем у 23,8% из них они носили тяжелый характер.
Нашими сотрудниками (Л. И. Бурячковская, В. П. Масенко) были обследованы больные, страдающие депрессией, но без симптомов соматической патологии. Исследовали 2 системы — иммунную и тромбоцитарную. Было установлено, что в крови этих больных при нормальном содержании С-реактивного белка и TNF α возрастает содержание интерлейкина (ИЛ) 2, ИЛ 6 и неоптерина. Эти данные указывают на развитие дисбаланса в иммунной системе. У всех больных отмечалось значительное повышение уровня sVCAM (растворимых молекул адгезии сосудистого эндотелия), свидетельствующее о дисфункции эндотелия, изменениях провоспалительного характера.
Обнаружились и изменения в состоянии тромбоцитов — появлялось значительное количество лейкоцитарно-тромбоцитарных и эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов. Известно, что эти агрегаты образуются на ранних стадиях воспаления под действием цитокинов. Если учесть, что в более ранних наших работах при депрессии были также обнаружены изменения в системе цитокинов, то не вызывает сомнений появлениие у больных с депрессией изменений провоспалительного характера. Все эти данные указывают на возможность развития патологических изменений в организме вследствие нарушения функции центральной нервной системы, ее регулирующих центров.
Из повреждающих реакций организма нас заинтересовал очень важный в клиническом аспекте процесс обострения течения атеросклероза, проявляющийся нестабильной стенокардией и возникновением острого коронарного синдрома. Для выяснения механизмов этого процесса мы решили изучить состояние атеросклеротической бляшки при обычном течении заболевания и его обострении.
Работы наших сотрудников Т. Л. Красниковой, Т. И. Арефьевой, С.И. Проваторова и др. выявили значительные различия в клеточном составе стабильных и нестабильных бляшек. Проводили эндартерэктомию с изъятием атеросклеротических бляшек. Выделенную из них суспензию клеток окрашивали флюоресцентно-меченными моноклональными антителами к антигенам Т-хелперных клеток и методом цитофлуориметрии в потоке изучали их содержание. Как известно, Т-хелперные клетки являются продуцентами хемокинов — групп небольших по молекулярной массе белков, вызывающих миграцию клеток, т.е. именно они определяют степень накопления клеток, в частности в сосудистой стенке. Хемокины могут синтезироваться Т-лимфоцитами, моноцитами (макрофагами), активированными эндотелиальными и гладкомышечными клетками.
Известно, что окисленные липопротеины низкой плотности увеличивают содержание РНК хемокина МСР-1 (хемотаксический белок, продуцируемый моноцитами) и за счет этого увеличивают миграцию лейкоцитов в сосудистую стенку. Оказалось, что в нестабильной бляшке в отличие от стабильной увеличено содержание Т-лимфоцитов, которые экспрессируют характерный для воспаления рецептор CXCR-3, увеличивающий хемотаксис и, соответственно, миграцию клеток в атеросклеротическую бляшку (рис. 2). Таким образом, нестабильность атеросклеротической бляшки в значительной степени определяется активностью хемотаксиса. Помимо окисленных липопротеинов низкой плотности, увеличивают хемотаксис также цитомегаловирус, бактерии, повреждение эндотелия.
Логично было предположить, что блокада хемотаксиса, предупреждая или ограничивая степень воспалительного процесса в атеросклеротической бляшке, позволит сохранять ее стабильность. В лаборатории синтеза пептидов под руководством Ж. Д. Беспаловой был проведен поиск возможных антагонистов действия моноцитарного хемотаксического белка. В результате этой работы синтезирована группа коротких пептидов, обладающих способностью подавлять активность этого хемотаксического цитокина. Из этой группы был выделен пептид X, обладавший наибольшей устойчивостью (учитывая, что процесс его деградации в плазме крови проявлялся более чем через сутки).
Активность пептида X оценивали по его влиянию на миграцию моноцитов и гранулоцитов в участок искусственно воспроизведенного воспаления у животных. Воспаление вызывали у мышей и крыс различными способами: введением мыши рекомбинантного МСР-1 фирмы «RXD Systems» (США), липополисахарида (LPS 055 В 5) и зимозана фирмы «Sigma» (США). Во всех случаях пептид X ингибировал как стимулированную МСР-1 миграцию моноцитов, так и вызванную LPS и зимозаном миграцию гранулоцитов, что позволило нам рассматривать пептид X в качестве возможного представителя нового класса противовоспалительных лекарственных препаратов. Это предположение подтверждается и проведенными нами исследованиями противовоспалительного действия пептида X на обезьянах в Институте медицинской приматологии РАМН.
Полученные в рамках работ нашей научной школы данные убедительно показывают значимость хемотаксиса, провоспалительной реакции иммунной системы в возникновении и активизации в атеросклеротических бляшках воспалительного процесса, определяющего тяжесть течения атеросклероза.
Источник: http:// rusvrach.ru