Иммуномодуляторы в общеврачебной практике

Т.Б.Сенцова, Научный центр здоровья детей РАМН, Москва

Иммуномодуляторы являются лечебным средством при иммунодефицитных состояниях - снижении функциональной активности основных компонентов системы иммунитета, ведущем к нарушению защиты организма от инфекционных возбудителей и проявляющимся повышенной инфекционной заболеваемостью. Принято различать первичные и вторичные иммунодефициты [1].

Первичные иммунодефициты (ПИД) - это врожденные нарушения системы иммунитета, связанные с генетическими дефектами одного или нескольких ее компонентов: клеточного, гуморального, фагоцитоза, комплемента и т.д. В настоящее время идентифицированы десятки врожденных дефектов системы иммунитета, но действительное число ПИД значительно больше. ПИД являются довольно редкими заболеваниями, частота их встречаемости составляет 1 случай на 25 000-100 000 человек. Исключением является селективный иммунодефицит IgA, встречающийся с частотой 1 на 500-700.

Глубина и постоянство иммунных дефектов, свойственных пациентам с ПИД, позволяют наглядно оценить клинические последствия выпадения тех или иных звеньев иммунитета. Пожизненно сохраняющиеся дефекты иммунитета являются моделью компенсаторных механизмов, позволяющих существовать пациентам с генетической патологией иммунитета.

Как правило, пациенты с подозрением на ПИД обследуются и лечатся в специализированных лечебных учреждениях методом пожизненного применения иммунозаместительной терапии в комбинации с антибиотиками или без них.

Вторичные иммунодефициты (ВтИД) - нарушения системы иммунитета, которые развиваются в позднем постнатальном периоде и не являются результатом какого-либо генетического дефекта. Принято выделять 3 формы ВтИД: приобретенную, индуцированную и спонтанную. Примером приобретенной формы является синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). Индуцированные ВтИД - это состояния, вызванные конкретной причиной: рентгеновским облучением, действием кортикостероидов, цитостатиков, травмами, хирургическими вмешательствами, а также нарушения иммунитета, которые развиваются вторично по отношению к основному заболеванию (диабет, заболевания печени и почек, злокачественные новообразования и пр.) Индуцированные формы ВтИД, как правило, являются транзиторными, и при устранении вызвавшей их причины во многих случаях происходит полное восстановление функции системного иммунитета.

Спонтанная форма ВтИД характеризуется отсутствием явной причины, вызвавшей нарушения иммунологической реактивности. Клинически эта форма проявляется в виде хронических рецидивирующих инфекционно-воспалительных процессов бронхолегочного аппарата, урогенитальной системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), глаз, кожи, мягких тканей, вызванных условно-патогенными микроорганизмами и различными вирусами. По распространенности спонтанная форма является доминирующей среди других форм ВтИД [2].

Оценка системы иммунитета при таких процессах нередко бывает затруднительной. Это связано, во-первых, с трудностью выяснения, что является причиной, а что - следствием: то ли нарушения системы иммунитета обусловили возникновение заболевания или возникшее заболевание привело к обнаруженным изменениям иммунологических показателей. Во-вторых, бывает сложно получить адекватный данному состоянию материал для исследования [1, 2].

Несмотря на очевидные достижения иммунологии, методические возможности в ряде случаев остаются весьма ограниченными. Поэтому набор стереотипных методов исследования, используемых в клинической иммунологии, не всегда может удовлетворить потребности клинической медицины, и клинически отчетливые признаки нарушения системы иммунитета в ряде случаев подтверждаются результатами иммунологического обследования. Вышеизложенное служит дополнительным обоснованием того положения, что ВтИД является прежде всего клиническим понятием и проявляется хроническими рецидивирующими, вялотекущими и трудно поддающимися обычному лечению инфекционно-воспалительными процессами, порой выявляемыми вне зависимости от обнаружения существенных изменений иммунологических показателей лабораторными методами обследования.

Современная стратегия использования иммунотропных препаратов без оценки иммунного статуса предусматривает их применение исключительно в профилактических целях:

• при эпидемиологически неблагоприятной ситуации какого-либо инфекционного заболевания;
• перед проведением хирургического вмешательства;
• у больных СПИДом и ВИЧ-инфицированных;
• при тяжелых онкологических заболеваниях [3].

Обязательное назначение иммуномодулирующей терапии следует проводить при длительно протекающих и часто рецидивирующих инфекционных процессах с выявленными иммунными нарушениями. У часто болеющих пациентов необходимо при этом исключать такие заболевания, как первичная иммунологическая недостаточность, целиарная недостаточность, пороки развития легких и бронхов, рецидивирующий бронхит, бронхоэктатическая болезнь, гельминтозы, сахарный диабет, муковисцидоз, респираторная аллергия, ЛОР-патология, пороки сердца.

Достоверный клинический диагноз является главным условием для проведения рациональной иммуномодулирующей терапии. Поэтому необходимо различать эндогенные и экзогенные факторы, приводящие к частой заболеваемости, и выявленную нозологическую форму болезни. Кроме того, использование иммуномодулирующей терапии у часто болеющих детей в большинстве случаев должно проводиться в комплексе с антибиотиками, противовирусными и противогрибковыми препаратами.

Особенностью проведения иммуномодулирующей терапии следует считать цикличность (многоступенчатость) проведения ее курсов, а также сочетание с немедикаментозными методами иммунореабилитации (курортными и физиотерапевтическими). Количество циклов определяется выраженностью клинических проявлений и степенью иммунных нарушений и может колебаться от 2-3 до 5-6 и более, длительность сочетанной амбулаторно-санаторной помощи составляет не менее 3 лет.

Проведение иммуномодулирующей терапии основано на осуществлении принципов этапности, непрерывности и преемственности ведения больного. Предусматривается последовательное и непрерывное введение иммунотропного средства на всех этапах комплексного лечения больного ребенка (стационар - амбулаторная помощь - санаторий) до полного восстановления показателей и функций всех звеньев иммунитета.

Иммуномодулирующая терапия должна основываться на индивидуальном подборе и последовательности использования. Оптимальным считается применение однонаправленных методов и препаратов разными механизмами действия.

Иммуномодуляторы принято различать по их происхождению [4]. В педиатрии наибольшее распространение нашли иммуномодуляторы микробного и растительного происхождения, интерфероны и их индукторы, а также иммуноглобулины для внутривенного введения [5-7].

Исследования последних лет показали, что в ротоглоточном сегменте у часто и длительно болеющих пациентов при ЛОР патологии и без нее выявляются возбудители: Str. pneumoniae (25-30%), H. influenzae (15-20%), M. catarralis (15-20%), Str. pyogenes (2-5%), представители грамотрицательной микрофлоры, персистенция различных вирусов [8, 9]. Все это послужило основанием для использования бактериальных лизатов с целью увеличения продукции специфических антител, а также стимуляции неспецифических факторов защиты (секреторных IgA, цитокинов, NK-клеток, клеток макрофагально-фагоцитарной системы и др.) [10]. Пирогенал и продигиозан сменили такие препараты, как бронхомунал, рибомунил, ИРС-19 и имудон, различающиеся по составу и механизму действия.

Принято различать бактериальные лизаты системного (бронхомунал, рибомунил) и местного (ИРС-19, имудон) действия [7].

Многочисленными исследованиями показано, что применение ИРС-19 и имудона у больных рецидивирующими риносинуситами, трахеобронхитами, аденоидитами позволяет нормализовать систему мукозального иммунитета слизистых оболочек верхних дыхательных путей, носа, околоносовых пазух и глотки и повысить устойчивость к вирусным и другим инфекциям, снижая вероятность развития бактериальных осложнений [11]. Среди оториноларингологов сформировалось мнение, что данные местные иммуномодуляторы являются эффективными препаратами в профилактике частых ОРВИ [7].

Данные экспериментальных работ свидетельствуют о том, что в ряде случаев недостаточное воздействие местных иммуномодуляторов может быть связано со следующими причинами: коротким временем контакта препаратов со слизистыми оболочками, захватом слизистыми оболочками незначительной части антигенных субстанций в силу недостаточного времени воздействия; постоянное омывание слюной области ротоглоточного сегмента, где не функционирует реснитчатый эпителий, мешающее постоянному контакту препарата с клетками; отсутствием данных о времени воздействия местных бактериальных лизатов [3].

Такие же результаты были получены в отношении местной терапии антибиотиками, которые подтверждают эффективность использования антибиотиков для местной терапии только при лечении отитов.

Потому в клинической практике наибольшее распространение получили бактериальные лизаты системного действия [11, 12]. Хороший эффект получен при применении бронхомунала.

С учетом однонаправленности действия местных и системных бактериальных лизатов естественно ставить вопрос о возможности их совместного применения. Такой опыт есть [13], однако в связи с неоднозначностью полученных результатов исследования в этом направлении следует расширить.

В настоящее время сложилась ситуация, свидетельствующая о неоправданно широком использовании антибиотиков у часто болеющих пациентов, что приводит к дисбиотическим реакциям ротоглоточного сегмента, а в некоторых случаях - к полному отсутствию облигатной микрофлоры. Это позволяет предположить, что бактериальные лизаты возмещают недостаток стимуляции, связанной с бактериальной инфекцией, и оказывают положительное адаптогенное воздействие на иммунную систему [3].

Таблица 1. Клеточный иммунитет у пациентов с аллергическими заболеваниями на фоне приема иммунала

С возрастом появляются антитела ко все большему числу вирусов, что проявляется снижением заболеваемости [3]. Не уменьшая значимости вакцинации, для профилактики ОРЗ используют растительные адаптогены (иммунал, иммунап, иммунорм), а также препараты интерферона (виферон, гриппферон) и его индукторы (арбидол, амиксин). Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и быстрее происходит регресс заболевания [6]. У пациентов с аллергией имело место переключение иммунного ответа на Th1-ответ [5]. Очевидно, этот результат обусловлен сильнее выраженной модуляцией различных иммунологических механизмов, что более физиологично и лишено излишней агрессии.

Максимально оправданным у часто болеющих острыми респираторно-вирусными инфекциями следует считать использование иммуномодуляторов растительного происхождения, основой которых является сок травы Echinacea. Широкое применение иммунала как препарата Echinacea в педиатрии базируется на данных экспериментальных работ, в которых была доказана способность препарата стимулировать процессы фагоцитоза, антигензависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, увеличивать синтез TNF-a, пропердина, интерферона-a, -b и т.д. [14]. Доказано противомикробное действие иммунала в отношении ряда (Escherichia coli, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Staphilococcus aureus) возбудителей и различных вирусов (герпес, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.) [15]. С учетом адаптогенной направленности действия препаратов на основе Echinacea в отношении факторов иммунной системы, т.е. сбалансированного, приближенного к физиологическому, комплексному, затрагивающего практически все эффекторные иммунологические механизмы и лишенного побочных эффектов, иммунал используется в большей степени как профилактическое средство.

Таблица 2. Фагоцитарная активность нейтрофилов у пациентов с аллергической патологией

Доказанными свойствами иммунала являются сокращение сроков течения респираторно-вирусных заболеваний, уменьшение интоксикации и лихорадки [5]. Кроме того, иммуномодулирующая терапия с использованием препаратов Echinacea позволяет снизить частоту бактериальных осложнений ОРВИ [6]. Снижение частоты ОРВИ было зафиксировано при применении иммунала у больных с заболеваниями кожи (экзема, псориаз), инфекций мочевыводящей системы, аутоиммунных и других заболеваний [7]. Очевидно, этот результат основан на способности растительных иммуномодуляторов вызывать неспецифический ответ по отношению к различным респираторным вирусам. По-видимому, имеет значение увеличение синтеза интерферонов как факторов противовирусного иммунитета и интенсификация фагоцитарных реакций.   

Результаты применения иммунала у пациентов с аллергическими заболеваниями

1. Профилактическое использование иммунала у больных с аллергическими заболеваниями позволило снизить заболеваемость ОРВИ в 1,4 раза.
2. При применении иммунала уменьшилась длительность ОРВИ на 2 дня.
3. На фоне применения иммунала уменьшилась выраженность симптомов интоксикации.
4. Иммуномодулирующий эффект иммунала проявлялся в увеличении фагоцитарной активности нейтрофилов, показателей клеточного иммунитета и цитокинов.
5. Применение иммунала позволило снизить развитие бактериальных осложнений в 1,2 раза, а также исспользование антибактериальных препаратов.

Ведущая роль в противовирусной защите организма принадлежит системе интерферона, которая способна подавлять множество РНК- и ДНК-содержащих вирусов вследствие ингибирования процессов транскрипции и трансляции вирусных матриц. Интерфероны оказывают действие на все клетки иммунной системы, формируют защитный барьер, стимулируют клеточную резистентность. На первых этапах иммунного ответа интерферон-a и ФНО активируют NК-клетки, которые стимулируют продукцию интерферона-g задолго до начала его синтеза Т-лимфоцитами.

Рис. Динамика интерлейкинов у пациентов с бронхиальной астмой на фоне применения Иммунала.

Интерфероны и индукторы интерферона представлены широким классом лекарственных средств, активно используемых в профилактике и терапии респираторных инфекций. К ним относятся лейкоцитарный интерферон, выделенный из донорской крови человека, виферон, гриппферон, арбидол, амиксин, циклоферон. Эффективными индукторами интерферона являются нуклеиновые кислоты и их производные. Среди препаратов с противовирусным действием выделяют также анаферон и афлубин.

Гриппферон (рекомбинантный интерферон-a-2) выпускается в виде капель для носа и мази "Интерген". Препарат применяют в первые дни заболевания гриппом и другими острыми респираторными инфекциями. Гриппферон вводится интраназально по 2 капли, а мазь "Интенген" наносится на слизистую оболочку носа (3-4 раза) и миндалины (2 раза) в сутки в течение 5-7 дней. Использование обоих препаратов сопровождалось у большинства увеличением содержания секреторного IgA в носовых секретах и повышением уровня индуцированных интерферонов-a и -g в сыворотке крови. Отмечена более быстрая элиминация возбудителя из носовых ходов обследованных пациентов и достоверное снижение частоты возникновения внутрибольничных инфекций, однако была установлена меньшая эффективность препарата в случаях аденовирусной инфекции.

Рис. Иммунодефицитные состояния

Классификация иммуномодулирующих препаратов

 

1. Препараты микробного происхождения: Бифиформ, бифидумбактерин, пробифор, линекс, аципол, кипацид, энтерол, бактисубтил, бификол, гастрофарм, ацилакт, бронхомунал, БЦЖ, имудон, ИРС-19, нуклеинат натрия, продигиозан, рибомунил, рузам

2. Препараты растительного происхождения: Иммунал, иммунорм, иммунап, иммуновит, эхинабе, эхинацеи ликвидум

3. Пептидные препараты: Бестим, иммунофан, миелопид, гроприносин, тимоптин, тактивин, тимактид, тималин, тимоген, тимостимулин

4. Цитокины и препараты на их основе:

   • Препараты на основе интерферонов:Бетаферон (интерферон-1b), интрон Ф (интерферон-a-2b), ребиф (интерферон), роферон, авонекс, интерферон лейкоцитарный человеческий сухой, интерферон для инъекций, лейкинферон, реаферон, гриппферон, виферон (свечи 1, 11, 111), кипферон (свечи)
   • Индукторы интерферонов: Арбидол, амиксин, циклоферон, неовир
   • Препараты на основе интерлейкинов:b-лейкин, аффинолейкин, ронколейкин
   • Препараты на основе фактора некроза опухолей (ФНО): Хебертранс, ридостин

5. Синтетические препараты: Гепон, галавит, глутоксим, декарис, изопринозин, капаксон-тева, ликопид

6. Препараты на основе природных средств

   • Препараты иммуноглобулинов человека (нормальные IgG): Иммуноглобулин, иммуноглобулин, биавен, гаимун, интраглобин, октагам, сандоглобин, эндобулин, вигам-ликвид
   • Иммуноглобулины, обогащенные антителами класса IgM
     Пентаглобин
   • Специфические (гипериммунные) иммуноглобулины: Цитотект, гепатект, иммуноглобулины стафилококковые человека для внутривенного введения

      

7. Другие: Альфетин, вобензин, изофон, реколин, эстифан

Арбидол - этилового эфира 6-бром-5-гидрокси-1-метил-4-диметиламинометил-2-фенилметиллинодол-3-карбоновой кислоты гидрохлорида. Арбидол эффективен при гриппе и других острых вирусных респираторных заболеваниях, что позволяет использовать его в амбулаторных условиях без лабораторной верификации диагноза. Препарат применяется на ранних сроках заболевания (не позже первых 3 дней от начала болезни, причем эффективность терапии во многом определяется возможностью приема препарата в первые 6 ч. Арбидол назначают пациентам старше 6 лет по 50 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней.

Амиксин - 2,7-Бис(этиламоно)этоксифлуорена-9-дигидрохлорид. Изучение профилактической эффективности амиксина в отношении острой респираторной вирусной инфекции в период сезонного подъема заболеваемости показало снижение заболеваемости среди медицинских работников в 1,5 раза. Получены данные по благоприятному влиянию амиксина на течение ОРВИ у страдающих аллергическими заболеваниями, в частности бронхиальной астмой.

Циклоферон (активное вещество - акридоноуксусная кислота в виде метилглюкаминовой соли) обладает противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действием. Выпускается в таблетках и растворе для парентерального применения. Используется в первые дни заболевания гриппом и ОРВИ.

Анаферон принадлежит к новому классу лекарственных препаратов, созданных на основе сверхмалых доз антител. Действующим веществом анаферона являются антитела к интерферону-g человека в сверхмалых дозах. Препарат используют с 6-месячного возраста для профилактики и лечения гриппа, а также других ОРВИ по 1 таблетке 1 раз в день в течение 30-90 дней. Результаты проведенных исследований показали профилактическую эффективность препарата в период эпидемического подъема заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями, а также способность восстанавливать нарушенный микробиоценоз ротоглотки и благоприятно влиять на показатели гуморального и клеточного иммунитета.

Виферон - человеческий рекомбинантный интерферон-a-2b. Выпускается в дозах 150 тыс. МЕ, 500 тыс. МЕ, 1 млн МЕ в виде мази для наружного применения и суппозиториев для ректального использования. Препарат показан для профилактики и лечения острых респираторных инфекций. Доза подбирается в соответствии с возрастом.

Афлубин - комплексный гомеопатический препарат противовоспалительного, иммуномодулирующего и жаропонижающего действия. Афлубин показал высокую эффективность при плановой профилактике гриппа и ОРВИ в общеобразовательных школах. Его выраженная противовирусная активность показана в исследованиях in vitro. Антивирусная активность афлубина была сопоставима с известными противовирусными препаратами и индукторами интерферона химического происхождения. Клинические исследования показали, что использование этих иммуномодуляторов эффективно также в остром периоде ОРВИ, но не позже первых 24 ч заболевания (до момента попадания вируса в клетку). При этом уменьшается выраженность клинических проявлений и убыстряется регресс заболевания.

Таблица 3. Препараты-пробиотики

Таблица 4. Основные иммуномодуляторы микробного происхождения, разрешенные к применению в России

Таким образом, проблема эффективного использования иммуномодулирующей терапии остается актуальной. Совместные усилия клинических иммунологов и врачей должны быть направлены на снижение неоправданных назначений иммунотропных средств, так как последствия этих назначений по тяжести осложнений и побочных эффектов могут превосходить тяжесть самого заболевания. Заслуживает внимания накопленный большой опыт использования бактериальных лизатов, препаратов, восполняющих недостаток физиологической иммуностимуляции. Перспективно применение растительных адаптогенов, а также препаратов интерферона и его индукторов с профилактической и лечебной целями. Будущее иммуномодулирующей терапии связано с повышением специфичности и точечной адресной направленности ее воздействия.

Источник: http:// www. consilium-medicum.com