Артериальная гипертензия — основная причина смертности населения в РФ
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) в Российской Федерации, как и в большинстве развитых стран мира, занимают ведущее место в структуре общей смертности: в 2001 г. на их долю пришлось более 55% смертей [1], в 2002 г. в возрастной группе 25 лет — 64 года ССЗ составили 36% всех причин смерти у мужчин и 41% — у женщин. Самым распространенным сердечно-сосудистым заболеванием является артериальная гипертензия (АГ). Роль АГ с точки зрения влияния на смертность представляется весьма существенной: так, вклад АГ в смертность лиц среднего возраста от ССЗ составляет 40%, а от мозгового инсульта — 70—80%.
Зарегистрированное за последние десятилетия во многих странах мира снижение сердечно-сосудистой смертности в значительной степени объясняется комплексной профилактикой АГ, направленной не только на совершенствование лечебных мероприятий, создание новых лекарственных препаратов, но в равной степени и на информирование населения о необходимости регулярного контроля и поддержания нормального уровня АД [2]. Так, в США доля больных, информированных о наличии у них АГ, возросла с 1980 по 2000 г. с 51 до 70%, а количество больных АГ, получающих адекватную медикаментозную терапию, за этот же период увеличилось с 10 до 34%; более того, поставлена цель довести этот показатель до 50% [3].
Распространенность АГ в РФ
По данным проведенного С. Шальновой эпидемиологического исследования, среди взрослого населения России повышенные цифры АД выявляются у 39,2% мужчин и 41,1% женщин [4], что в принципе не намного выше, чем в других странах с развитой экономикой. Заметно хуже обстоят дела с выявлением больных, страдающих АГ: знают о наличии у них этого заболевания около 37% мужчин и 59% женщин[4]. Катастрофической ситуация становится, если посмотреть, какая часть больных, страдающих АГ, получает адекватное лечение, т.е. уровень АД на фоне проводимой терапии не превышает 140/90 мм рт. ст.: у мужчин этот показатель ниже 6%, среди женщин только 17,5% лечатся адекватно [4].
Такие данные позволяют сделать вывод, что за крайне высокие показатели смертности от ССЗ, и в первую очередь от осложнений АГ, в нашей стране ответственна не столько высокая распространенность, сколько низкая выявляемость данной патологии и в значительной степени — отсутствие адекватной терапии.
Многообразие лекарств и низкая эффективность терапии
На первый взгляд, трудно представить, как при сегодняшнем многообразии лекарств сложилась столь тяжелая ситуация. Ведь только для медикаментозной терапии в российских рекомендациях по лечению АГ предложено 7 классов антигипертензивных средств: диуретики; β-адреноблокаторы; антагонисты кальция (АК); ингибиторы АПФ (иАПФ); блокаторы рецепторов АТ1 (БРА); α-адреноблокаторы, агонисты I1 — имидазолиновых рецепторов (АИР), более того, каждый класс представлен несколькими различными препаратами (молекулами), а количество генериков просто огромно. Так, на сегодняшний день в РФ зарегистрировано более 50 генериков эналаприла, более 20 генериков амлодипина, около 10 генериков индапамида.
С другой стороны, практикующему врачу часто не хватает достоверной информации о предлагаемых препаратах, что значительно затрудняет выбор действительно эффективной терапии. В некоторых случаях врачи, руководствуясь идеей доступности терапии, предпочитают назначать только дешевые генерические препараты, доверяясь лишь данным, которые производитель указывает в рекламной продукции.
По-видимому, с этим же связано частое назначение препаратов обычной продолжительности действия. В то же время применение препаратов пролонгированного действия не только обеспечивает стабильность гипотензивного эффекта, что является важным показателем эффективности и безопасности, но и значительно повышает приверженность пациента к назначенной терапии. Так, в одном из исследований показано, что через 4—5 мес после назначения лечения препарат, принимаемый 1 раз в день, продолжали использовать около 50% больных, а назначаемый 2 раза в день — не более 5% [5].
Далеко не все врачи руководствуются современными методическими рекомендациями, которые разрабатываются на основе многочисленных контролируемых исследований, предпочитая опираться на собственный опыт использования того или иного препарата, собственные критерии оценки эффективности проводимой терапии. Это наглядно демонстрируют результаты опроса врачей Москвы, недавно опубликованные в журнале «Рациональная фармакотерапия в кардиологии», из которых следует, что только 9% врачей руководствуются национальными и международными рекомендациями по лечению АГ при определении целевого уровня АД, из остальных опрошенных 85% ориентируются на наличие факторов риска, 38% — на возраст пациента, а 16% вообще не считают обязательным достижение целевого АД у больных АГ [6]. Хотя, как отмечено, эти данные нельзя считать абсолютно репрезентативными, они не могут не вызывать беспокойства хотя бы потому, что касаются относительно благополучного московского региона.
По-видимому, совокупность всех этих факторов и приводит к тому, что при наличии большого количества инструментов профилактики и лечения АГ эффективность проводимых мероприятий остается достаточно низкой.
Основные требования к выбору антигипертензивного препарата
В рекомендациях Европейского общества кардиологов 2003 г. отмечается, что все современные группы антигипертензивных препаратов (при правильном назначении) в одинаковой степени положительно влияют на так называемые жесткие конечные точки, т. е. значительно снижают риск развития фатальных и нефатальных осложнений АГ [7]. Они также достаточно четко определяют показания к назначению той или иной группы антигипертензивных препаратов (табл. 1) [7]. Но после окончания исследования ASCOT и проведенных в последнее время мета-анализов, возможно, будут внесены некоторые изменения. Так, в новых Британских рекомендациях по контролю АГ уже предложено исключить β-блокаторы из препаратов первой линии при лечении АГ, а также сделан акцент на том, что β-блокаторы нежелательно применять как начальную терапию при АГ. В первую очередь это обусловлено низкой эффективностью β-блокаторов в предупреждении возникновения такого тяжелого осложнения АГ, как мозговой инсульт. Предлагается внести изменения и по использованию отдельных групп антигипертензивных препаратов у пациентов различных возрастных и этнических групп в американские руководства (JNC 7) (табл. 2).
Что касается выбора лекарственной формы, то действующие международные рекомендации по лечению АГ прямо предусматривают по возможности использовать только препараты пролонгированного действия, так как они поддерживают относительно ровную концентрацию в течение суток, что уменьшает вариабельность АД и обеспечивает лучшую органопротекцию и снижение числа сердечно-сосудистых осложнений.
На фоне изложенного выше интересен тот факт, что по общемировой статистике рынок АК составляет около 35%, что существенно больше, чем других групп антигипертензивных препаратов, а рынок иАПФ и БРА, вместе взятых, — только 39% мирового рынка (соответственно 16 и 23%). В России же ситуация принципиально иная: по частоте использования иАПФ и БРА уверенно лидируют, занимая 47% рынка, в то время как на долю АК приходится всего 13,9%, что практически идентично с частотой использования диуретиков. Однако в последнее время отмечается положительная тенденция, выражающаяся в снижении назначений иАПФ короткого действия. Так, по данным исследования ПИФАГОР, в 2002 г. капотен лидировал среди всех назначений иАПФ (21%), а в 2005 г. иАПФ короткого действия назначались лишь в 3% случаев [6].
Генерик или оригинальный препарат — есть ли разница?
Многообразие лекарств на отечественном рынке определяется не столько большим количеством классов антигипертензивных средств и самих препаратов, но и огромным количеством генериков. При этом далеко не все генерики по эффективности и безопасности соответствуют оригинальным препаратам, при этом, по данным приведенного выше опроса, более 60 % назначений составляют именно генерические препараты. Конечно, идеально было бы в повседневной практике использовать только оригинальные препараты, которые доказали свою эффективность в крупных исследованиях, показавших влияние препарата на прогноз жизни и заболевания. Однако в сложившейся социально-экономической ситуации невозможно отказаться от использования генерических препаратов, так как применение генериков позволяет не только значительно снизить затраты на лечение, но и делает доступной терапию новыми современными молекулами.
Возникает вопрос: на что ориентироваться практическому врачу при выборе действительно эффективного и безопасного генерического препарата и насколько данные об эффективности и безопасности лекарства, полученные в отношении оригинальных препаратов, могут быть перенесены на генерики?
В идеале генерик должен иметь «доказанную терапевтическую взаимозаменяемость» с оригинальным препаратом. Обязательным при регистрации генерика является проведение так называемых испытаний по биоэквивалентности. Это сравнительные фармакокинетические исследования на здоровых добровольцах, фактически позволяющие получить данные о фармакокинетической эквивалентности. Правомерен вопрос: всегда ли биоэквивалентность (фармакокинетическая эквивалентность) генерика и оригинального препарата гарантирует их клиническую эквивалентность? Нет, не всегда. Это объясняется разными причинами. Во-первых, изучение биоэквивалентности проводится на здоровых добровольцах, фармакокинетика препарата у которых может значительно отличаться от таковой у больных людей (в том числе с наличием тех или иных нарушений функции печени и почек). Во-вторых, допускается отличие доверительного интервала концентрации тестируемого препарата порядка 20%. В-третьих, далеко не всегда наблюдается полное соответствие между эффектом препарата и его концентрацией в крови. В-четвертых, при разовом назначении препарата здоровым добровольцам невозможно зафиксировать весь спектр побочных эффектов, которые могут различаться у генерика и оригинального препарата.
Только строго спланированные сравнительные клинические испытания генерических препаратов могут дать практическим врачам реальную информацию о клинической взаимозаменяемости оригинального препарата и генерика. Безусловно, речь не может идти об изучении действия генерика на так называемые первичные конечные точки (общую смертность, смертность от инфаркта миокарда или инсульта и т.д.) — проведение такого рода исследований противоречило бы этическим нормам. Однако сравнение действия оригинального препарата и генерика из числа уже зарегистрированных на так называемые суррогатные точки (под которыми у больных АГ понимается в первую очередь уровень АД) не только возможно, но и крайне желательно.
Знакомство с данными немногочисленных исследований по сравнению клинической эффективности оригинальных препаратов и генериков показывает, что в их действии могут наблюдаться весьма существенные отличия. Так, С. Недогода и соавт., сравнивая гипотензивный эффект различных генериков эналаприла с помощью суточного мониторирования АД, показали, что эффективные дозы некоторых из них могут отличаться от таковых оригинального препарата почти в 3 раза [8].
Хочется также отметить, что далеко не все производители считают необходимым открыто публиковать данные о фармакокинетике выпускаемых ими генерических препаратов. Однако благодаря активной позиции, высказываемой ВНОК и рядом ведущих специалистов по клинической фармакологии, и в этой области наметилась положительная тенденция. Так, в 2005 г. не только были опубликованы данные о фармакокинетике нового генерика амлодипина (Кардилопин®), но компания-производитель спланировала и провела на базе ГНИЦ ПМ ограниченное сравнительное рандомизированное исследование, результаты которого были опубликованы.
В этом году на фармацевтическом рынке России появился первый генерик фозиноприла (Фозикард), выпускаемый компанией «Actavis» (Исландия). Проведенные с оригинальным препаратом фозиноприла (Моноприл, «Bristol-Myers Squibb», Германия) многоцентровые международные (FACET, FEST, FAMIS и др.) и российские (ФЛАГ, ФАГОТ, ФАСОН) исследования показали его высокую эффективность в лечении АГ, в том числе при АГ у больных, страдающих сахарным диабетом типа 2.
Следует отметить, что по данным обязательного предрегистрационного фармакокинетического исследования, предоставленным компанией «Actavis» (Исландия), достигнуто практически полное соответствие профиля концентрации (см. рисунок) нового генерика фозиноприла (фозикард) с оригинальным препаратом: 90% доверительный интервал для отношения среднего значения каждого из фармакокинетических параметров для фозиноприлата находится в пределах нормы (80—125%). Основные фармакокинетические параметры отражены в табл. 3. Учитывая, что Фозикард прошел государственную регистрацию в октябре 2005 г. и является первым и единственным генерическим препаратом фозиноприла, он представляет определенный практический и научный интерес. В ближайшее время компания «Actavis» планирует представить результаты ограниченного клинического исследования генерического фозиноприла (фозикард).
Хочется надеяться, что открытая информационная политика компаний-производителей перестанет быть исключением и в скором времени специалистам и практикующим врачам станут более доступны данные фармакокинетических и сравнительных клинических исследований других генерических препаратов.
Таким образом, терапия АГ должна быть направлена на комплексную профилактику всех модифицируемых факторов риска и достижение целевого уровня АД. Только в этом случае можно добиться значительного снижения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.
При назначении терапии следует руководствоваться только современными международными рекомендациями, которые основаны на принципах доказательной медицины и главным условием лечения АГ ставят достижение целевого уровня АД.
Выбирая схему лечения, следует стремиться к тому, чтобы проводимая терапия была не только эффективной, но и максимально доступной и удобной для конкретного пациента.
Выбирая генерические препараты, следует ориентироваться не на рекламную продукцию, а на результаты клинических исследований, проведенных с конкретным препаратом, трезво оценивая все преимущества и возможные недостатки назначаемой терапии.
ЛИТЕРАТУРА