Разделы:

Главное меню

Локальная противовоспалительная терапия при атопическом дерматите: современный подход

дерматитВ XXI в. произошли существенные изменения в изучении атопического дерматита (АД): новейшие методы молекулярной генетики и биологии, междисциплинарный подход, активная научно-исследовательская работа способствовали прогрессу медицины в области патофизиологии и терапии этого заболевания.

Наиболее важные достижения, а также соответствующие рекомендации по лечению и профилактике АД были сформулированы экспертами США и Европейского Союза (ЕС) в согласительном документе «Диагностика и лечение атопического дерматита у детей и взрослых» в 2006 г. [1]. В нем определение заболевания звучит коротко: «АД — хроническое воспалительное заболевание кожи, сопровождающееся зудом». Международная группа ученых рекомендует врачам при планировании лечения больных с АД использовать ступенчатый подход (рис.).

Как видно из представленной схемы, на всех стадиях течения АД больным показано основное лечение, которое включает соответствующий уход за кожей (очищение и гидратацию кожи с помощью увлажняющих/смягчающих средств и исключение/снижение влияния провоцирующих факторов), на фоне которого в дальнейшем назначают противовоспалительные препараты.

Уход за кожей основан на применении особых лечебных средств, достаточно широко представленных на современных фармацевтических рынках России. Местная противовоспалительная терапия включает всего лишь две группы лекарств — топические глюкокортикостероиды (ТГКС) и топические ингибиторы кальциневрина (ТИК). При осложнениях АД бактериальной/грибковой/вирусной инфекциями лечение следует продолжить наружными комбинированными или системными препаратами.

Системную терапию (антибиотики, пероральные кортикостероиды, циклоспорин А, азатиоприн, антигистаминные препараты) назначают больным с тяжелой формой АД, имеющим упорно рецидивирующее течение и/или другие сопутствующие заболевания. Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет, страдающим тяжелым течением АД, возможно использование фототерапии. В последнее время рассматривается также целесообразность применения аллерген-специфической иммунотерапии в лечении АД.

Наружная (топическая) терапия является патогенетически обоснованной и абсолютно необходимой для каждого пациента с АД. Такая принципиальная важность топической терапии при АД объясняется несколькими факторами. Во-первых, АД — это хронический воспалительный процесс, который протекает в дерме, поэтому главное место в лечении заболевания должна занимать наружная терапия. Во-вторых, при АД крайне важно достичь восстановления и поддержания целостности кожного барьера, нарушение которой является кардинальным признаком АД, влекущей за собой усиление трансэпидермальной потери воды, а также повышение чувствительности кожи к различным ирритантам и аллергенам [3, 4]. Другим важным подходом является воздействие на сухость (ксероз) кожи при АД. Иными словами, наружная терапия — это именно тот вид лечения, который может изменить течение и исход АД.

Рассмотрим некоторые особенности наружной терапии АД, основанной на поэтапном подходе (рис.). Совершенно очевидно, что прежде следует оценить тяжесть течения заболевания.

Оценка степени тяжести АД

АД, как правило, начинается в раннем детском возрасте. Согласно последней классификации, различают не-атопическую и атопическую формы АД (в англоязычной литературе АД обозначают термином «экзема») (2001). По данным зарубежных исследователей, у 30–50% детей с типичной клинической картиной АД не удается подтвердить наличие атопических механизмов; у 15–45% детей описана преходящая (транзиторная) форма АД с низкими сывороточными уровнями IgE, не сопровождающаяся явной сенсибилизацией [2]. Позднее некоторые случаи так называемой eczema infantum спонтанно разрешаются без развития типичного АД. У другой части детей, напротив, заболевание характеризуется формированием сенсибилизации. Недавно Novembre E. с соавторами, исследовав 111 детей в возрасте 2–11 лет, установили, что по данным кожных прик-тестов лишь через 9 лет более чем у половины из них отрицательные кожные пробы стали положительными [3].

К сожалению, не существует потенциальных и объективных маркеров, которые отражали бы степень тяжести и прогрессирования заболевания и которые могли бы быть использованы для оценки эффективности терапии.

В клинической практике для оценки степени тяжести течения АД чаще всего врачи используют такие критерии, как выраженность эритемы, инфильтрации, папулы (индексы IGA — Investigator’s Global Assessment, EASI — Eczema Area Severity Index), еще раньше с этой целью был предложен индекс SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis), рекомендованный Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии в 1992 г. (данная система учитывает распространенность кожного процесса, интенсивность клинических проявлений и субъективные симптомы).

Вместе с тем, диагноз АД — прежде всего клинический. Основные подходы к наружной терапии при обеих формах АД одинаковы и ставят своей целью увлажнение/смягчение кожи и облегчение зуда. Лечение сухости кожи у больных АД проводят постоянно, тогда как выбор противовоспалительных средств зависит от степени тяжести течения заболевания.

Увлажняющие/смягчающие средства

Тот факт, что сухость (ксероз) и дефекты барьерной функции кожи влияют на течение АД, вполне очевиден. В результате многих исследований установлено, что существует взаимосвязь между зудом, сухостью и воспалением кожи, однако, что первично в этих процессах, точно не ясно. В последнее время дефекты барьерной функции кожи рассматривают как один из важных фенотипических признаков АД, который приводит не только к ксерозу, но и к снижению уровня антимикробных пептидов в коже и повышению трансэпидермальной потери воды. Но одни ученые рассматривают нарушение эпидермального барьера кожи как первичное звено в развитии АД, что способствует облегчению проникновения аллергенов и ирритантов в кожу, впоследствии инициирующих воспалительный ответ и гиперреактивность кожи. Другие, напротив, полагают, что нарушение барьерной функции кожи является вторичным процессом вследствие воспаления, которое развивается в ответ на проникновение аллергенов и ирритантов в кожу [4].

Нарушение барьерной функции кожи имеет место при обоих типах АД — атопическом и неатопическом (при последнем, возможно, оно выражено в большей степени). Доказано также, что при АД кожа сухая даже вне обострения заболевания [1–3]. В связи с этим обосновано применение увлажняющих/смягчающих средств и в те периоды заболевания, когда его симптомы отсутствуют.

На что влияет сухость кожи? Установлено, что при наличии ксероза восприимчивость кожи к экспозиции окружающих аллергенных и неаллергенных раздражителей, ирритантов, а также бактерий и вирусов существенно повышается. Следует учитывать также тесную взаимосвязь цикла «ксероз–зуд». Кроме того, при сухости кожи отмечается усиление системной абсорбции ТГКС, следовательно, и их побочных действий [5].

Из этих данных следует, что эффективное воздействие на сухость, зуд кожи, а также дефекты ее барьерной функции будет способствовать повышению результатов терапии АД. Однако повлиять на такие причины возникновения ксероза, как изменения в роговом слое, нарушения кератинизации, состава баланса внутриклеточных липидов, метаболизма трансэпидермальной воды, изменения рН кожи и т. п. — весьма сложная задача. Кроме того, ксероз и дефекты барьерной функции кожи характеризуются различными биохимическими, физико-химическими и морфологическими изменениями.

Разработан целый ряд специальных лечебных средств ухода за сухой и атопической кожей. В России в настоящее время доступны очищающие и увлажняющие/смягчающие средства различных лечебно-косметических линий: «Топикрем», «Авен», «Мустела Стелатопия», «Урьяж Cu-Zn», «Биодерма», «Дардия», «Виши» и т. п. При их использовании следует учитывать: полноту серии; возраст, с которого можно использовать наружное средство; способность средства создавать защитную пленку на коже, подавлять рост микроорганизмов; восстанавливать липидный слой в коже; противовоспалительный эффект и т. д. Эффективность увлажняющих/смягчающих средств зависит от дозы (их следует применять регулярно и в достаточном количестве), рН кожи, а также от комплаентности больных.

Способностью восстанавливать и поддерживать нарушенный при АД трансэпидермальный барьер обладают далеко не все увлажняющие/смягчающие средства, присутствующие на рынке. Особый интерес представляет косметическое средство Локобейз Рипеа®, разработанное компанией «Астеллас Фарма». Локобейз Рипеа® — крем типа «вода в жирах», с высоким (63%) содержанием липидов. В составе Локобейз Рипеа® все виды липидов, идентичные липидам кожи, — холестерин, церамиды, свободные жирные кислоты (олеиновая и пальмитиновая) — представлены в соотношении, оптимальном для ускорения восстановления барьерной функции кожи. Это является ключевой особенностью указанного препарата, которая обеспечивает длительно сохраняющееся (до 24 ч) увлажняющее действие при однократном нанесении в сутки.

Локобейз Рипеа® также содержит наночастицы твердого парафина, которые повышают его эффективность, удлиняют время действия и улучшают косметические свойства крема.

Как показывают клинические исследования, за счет восстановления и поддержания нарушенной барьерной функции кожи у пациентов с АД Локобейз Рипеа® ускоряет разрешение симптомов обострения, повышает эффективность ТГКС и уменьшает потребность в их применении.

Локобейз Рипеа® не содержит красители, отдушки и консерванты, что минимизирует риск развития аллергических реакций.

Постоянное использование специально разработанных для базового ухода за атопической кожей препаратов, способных эффективно восстанавливать нарушенный кожный барьер, помогает существенно снизить количество обострений и улучшить качество жизни больных с АД.

Следует отметить, что увлажняющие смягчающие средства не обладают противовоспалительным действием и в меньшей степени облегчают симптомы, определяющие тяжесть течения АД. Со своей стороны, противовоспалительные препараты не предназначены для лечения сухости кожи.

Топические противовоспалительные препараты

ТГКС — хорошо изученная группа лекарственных средств. Несмотря на появление нового класса противовоспалительных средств — ТИК, они остаются препаратами первой линии в лечении обострений заболевания.

Как известно, при бронхиальной астме алгоритм применения ингаляционных кортикостероидов разработан и предусматривает регулярное их использование в качестве поддерживающей терапии больным всех степеней тяжести заболевания. При АД подход к назначению ТГКС иной и связан прежде всего с высоким потенциальным риском развития местных нежелательных реакций. При назначении ТГКС следует учитывать тяжесть заболевания, место локализации и возраст больного.

В педиатрической практике широко используют синтетическое производное гидрокортизона — гидрокортизона-17-бутират (Локоид). Эстерификация гидрокортизона боковым звеном масляной кислоты по С17 позволила улучшить абсорбцию препарата через кожу и усилить его метаболизм. В результате гидрокортизона-17-бутират приобрел уникальное соотношение эффективность/безопасность: препарат относится к сильным стероидам (как бетаметазон 17-валерат или триамцинолон), но его местная и системная безопасности сравнимы с таким слабым стероидом, как гидрокортизон.

Препарат может применяться длительно (до 4 недель), разрешен к применению у детей начиная с 6-месячного возраста.

Отсутствие значимого угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (ГГНС) при использовании гидрокортизона 17-бутирата у здоровых добровольцев и пациентов с АД подтверждено в ряде клинических исследований [7, 8].

Тормозящее влияние экзогенных кортикостероидов на гипофиз-адреналовую функцию вполне ожидаемо. Вместе с тем, как было недавно показано в оригинальном исследовании Haeck I. с соавторами, низкое содержание кортизола у больных с тяжелым течением АД в большей степени может быть связано со степенью тяжести самого заболевания, чем с применением ТГКС [9]. Авторы сравнивали базальный уровень кортизола в крови у 25 больных с тяжелой формой АД (1-я группа), которым требовалась госпитализация, и 28 амбулаторных больных со средней и тяжелой степенью тяжести АД (группа 2): у 80% пациентов 1-й группы уровень кортизола был достоверно ниже уровня больных 2-й группы (p < 0,001) и коррелировал с активностью заболевания.

Хотя преимущества ТГКС на основе гидрокортизона перед галогенизированными кортикостероидами не ставится под сомнение, влияние ТГКС на течение АД остается недоказанным. Как правило, не показано применение ТГКС с профилактической целью. Хотя в ряде опубликованных работ такой подход рассматривается [11–13].

В настоящее время с целью превентивной терапии обострений АД у детей и взрослых обосновано использование топических ингибиторов кальциневрина (ТИК). Уже можно считать, что на течение АД способна оказать влияние именно эта группа противовоспалительных средств.

ТИК — противовоспалительные препараты нестероидного ряда

В 80-е годы в Японии впервые из почвенных бактерий Streptomyces tsukubaensis была изолирована субстанция FK506, у которой ученые выявили иммуномодулирующее свойство, подобное циклоспорину А. Огромным преимуществом этого вещества явилась возможность его применения местно при воспалительных заболеваниях кожи. Избирательное действие FK506 в коже было основано на ингибировании фосфатазной активности кальциневрина, торможении транскрипции генов и связанной с ними продукции провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-4, IL-5, ГМ-КСФ и т. п.), что выражалось в терапевтическом эффекте самого препарата, получившего впоследствии название такролимус. Различие в молекулярном весе (у такролимуса он примерно на 30% меньше, чем у циклоспорина А, и составляет 804 Д) обусловливает способность препарата проникать через поврежденную кожу при АД [14].

В процессе дальнейших исследований из более чем 400 производных аскомицина путем ферментации был изолирован дериват SDZ ASM 981. Вначале данному веществу приписывали фунгицидное действие, однако спустя 20 лет у него было обнаружено иммуномодулирующее действие в коже. В дальнейшем эта субстанция получила название пимекролимус (торговое название Элидел), который выпускается в одной лекарственной форме — 1% крем.

Сегодня такролимус и пимекролимус составляют новый класс противовоспалительных препаратов нестероидного ряда, используемых при лечении АД, — так называемых топических иммуномодулирующих макролидов.

В России ТИК представлен пимекролимус кремом 1%. Такролимус выпускается под торговым наименованием Протопик (Protopic), в форме мази, содержащей 0,03% и 0,1% активного вещества (препарат находится на завершающей стадии регистрации в России).

С момента появления ТИК опубликовано большое количество исследований, в том числе сравнительных. Несомненно, такие результаты строгих клинических испытаний, как уменьшение частоты обострений АД и потребности в ТГКС при использовании ТИК, свидетельствуют о стероидосберегающем эффекте ТИК [15]. У этих препаратов есть также другие преимущества, в частности, ТИК не влияют на ГГНС [16]. Пимекролимус не накапливается в коже даже при длительном применении, в том числе у младенцев; не вызывает атрофогенный эффект в коже, который обычно развивается уже на 8-й день применения ряда ТГКС в результате ингибирования ими синтеза коллагена в коже [17].

Результаты нескольких фармакокинетических исследований такролимуса у детей и взрослых также свидетельствуют о его минимальной абсорбции в системный кровоток. Так, концентрация такролимуса была ниже порогового значения (< 0,5 нг/мл) в 75–90% исследованных образцах крови больных АД [18]. Абсорбция препарата, более выраженная у пациентов с тяжелым АД, значительно уменьшалась по мере заживления очагов поражения [18]. Кроме того, при длительном применении у детей и взрослых сроком до 1 года не наблюдалось кумуляции такролимуса ни в коже, ни в сыворотке крови [18]. Такролимус не подвергается метаболизму в коже, не влияет на содержание церамидов в роговом слое эпидермиса [19].

Превосходство такролимуса над плацебо у детей и взрослых с АД было продемонстрировано в трех крупных многоцентровых клинических исследованиях [22–24]. Так, в исследовании Hanifin J. и соавт. среди 632 взрослых пациентов с АД, применявших такролимус сроком до 12 недель, значительное улучшение на фоне терапии (≥ 90% от исходного) наблюдалось у 37% и 27% пациентов, получавших 0,1% и 0,03% мазь такролимуса соответственно, по сравнению с 7% пациентов в группе плацебо [22]. В исследовании Paller F. и соавт., включавшем 351 ребенка в возрасте от 2 до 15 лет со средней и тяжелой формой АД, обе концентрации мази такролимуса (0,1% и 0,03%) в течение 12 недель терапии также обеспечивали достоверно более выраженное улучшение клинических симптомов заболевания: как минимум умеренное улучшение наблюдалось по окончании лечения у 72,6% больных в группе 0,03% мази такролимуса, у 78% — в группе 0,1% мази такролимуса по сравнению у 26,7% пациентов в группе плацебо [24].

В первом рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании эффективности и безопасности такролимуса в виде 0,03%, 0,1% и 0,3% мази у пациентов со среднетяжелым и тяжелым АД статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо во всех группах наблюдалось уже после трех дней терапии, что свидетельствует о быстром развитии эффекта на фоне терапии такролимусом, не уступающем ТГКС [24]. Данные других сравнительных исследований также показали, что такролимус как минимум сравним или превосходит терапевтическую активность ТГКС при АД как у детей, так и у взрослых. Так, Reitamo S. и соавт. в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании у 570 взрослых больных со средней и тяжелой степенью АД показали, что терапевтическая эффективность 0,1% мази такролимуса сравнима с действием ТГКС сильного класса гидрокортизона-17-бутирата [25]. Причем подавление уровня воспалительных клеток, а также экспрессия цитокинов и рецепторов хемокинов наблюдались в большей степени при аппликации такролимуса. Таким образом, такролимус играет важную роль не только в торможении активности цитокинов, но и ИЛ-12-индуцированном переключении Th2- на Th1-цитокиновый профиль, что характерно для хронического течения АД.

Arkwright P. и соавт. у 96 детей со средней и тяжелой формой АД сравнивали эффективность 0,03% мази такролимуса и традиционно применявшихся ТГКС путем нанесения препаратов на два противоположных участка кожи: топический такролимус был эффективнее ТГКС у 72 из 93 больных (77%) [26]. Недавно в Японии было завершено сравнительное исследование по эффективности и безопасности длительного применения такролимуса у 568 взрослых больных: выраженное улучшение симптомов АД через 6 нед терапии диагностировано в 85% случаев, в 91% — через 26 нед и 52 нед, при этом эффективность препарата оставaлaсь высокой на протяжении 2 лет наблюдения [27].

Показания для назначения ТИК

В вышеупомянутом согласительном документе по лечению и профилактике АД совместная международная экспертная группа пришла к заключению о том, что долгосрочный эффект ТИК на иммунную систему не достаточно ясен, в связи с чем следует ограничить применение этих препаратов у детей в возрасте до 2 лет, а также у детей и взрослых, имеющих иммуннокомпрометирующие заболевания [1]. Далее в документе говорится о том, что исследования безопасности ТИК у детей этой возрастной группы в настоящее время продолжаются. В частности, эксперты ссылаются на обширный обзор Paul С. с соавторами, который включает оценку эффективности и безопасности пимекролимуса крема 1%-го у младенцев на основании 4 фармакокинетических и 6 клинических исследований [17]. Эти данные вкратце можно суммировать так: плазменная концентрация пимекролимуса у 35 пациентов была низкой и составляла 1 нг/мл в более 80% образцов, независимо от степени тяжести заболевания и площади поражения кожи; она оставалась низкой на протяжении 1 года лечения. Уровень системной экспозиции пимекролимуса у младенцев был сравним с концентрацией в крови у более старших детей, что свидетельствует о том, что дети раннего возраста не представляют высокий риск для накожной абсорбции пимекролимуса крема 1%-го в зависимости от соотношения поверхности кожи/масса тела.

Особый интерес представляют сравнительные исследования эффективности и безопасности такролимуса и пимекролимуса у детей и взрослых, страдающих АД. Результаты трех сравнительных исследований были обобщены в обзоре Paller A. с соавторами. В рандомизированных, проведенных двойным слепым методом исследованиях приняли участие 1065 взрослых и детей с АД от легкой до очень тяжелой степени тяжести, которые использовали 0,1%-ную (взрослые) и 0,03%-ную (дети) мазь такролимуса в сравнении с 1%-ным кремом пимекролимуса 2 раза в день на протяжении ≤ 6 недель [21]. Лечение такролимусом приводило к более выраженному улучшению показателя EASI, чем лечение пимекролимусом во всех группах, с достоверным различием для взрослых и детей в группе от среднетяжелого до очень тяжелого АД. Клинический успех (исчезновение или почти полное исчезновение) проявлений АД в конце лечения наблюдалось у 45,7% взрослых в группе такролимуса по сравнению с 27,1% в группе пимекролимуса (p < 0,0001); статистически значимое преимущество такролимуса по данному показателю также было выявлено у детей с АД среднетяжелого и тяжелого течения (32,4% против 17,7%, p < 0,01).

Одним из важных свойств ТИК является противозудный эффект, позволяющий предотвратить расчесы кожи (или минимизировать этот процесс), который, в свою очередь, приводит к усилению воспаления, вторичным инфекциям кожи и прогрессированию тяжести течения АД. Взрослые больные АД отмечали уменьшение выраженности зуда в группе пимекролимуса крема 1%-го на 2-е сутки от начала лечения, в группе такролимуса — на 3-й день [28]. По данным других авторов, противозудный эффект пимекролимуса крема 1%-го проявлялся чуть позже, к концу 1-й недели от начала терапии и длился на протяжении всего периода его применения [29]. В целом выраженность основных симптомов АД (зуд, эритема или лихенизация) достоверно снижалась через 3–10 дней в группе, где применяли крем пимекролимуса [30]. По данным упоминавшегося выше обзора сравнительных исследований двух ТИК A. Paller с соавт., уменьшение интенсивности зуда по оценке пациентов было достоверно более выраженным среди пациентов, получавших лечение мазью такролимуса по сравнению с группой получавших крем пимекролимуса 1,0%-ный [21].

Чрезвычайно важен тот факт, что абсорбция ТИК через кожу снижается с продолжением их применения и улучшением кожного процесса [17]. Обнаружено также, что ТИК достоверно снижают степень колонизации кожи Staphylococcus aureus (S. aureus) у больных АД, причем тормозящий эффект отмечен в первую неделю от начала терапии (известно, что ТГКС снижают уровень S. aureus лишь через 2 нед от начала их применения) [31]. На фоне применения ТИК документировано также снижение частоты инфекций кожи [17, 27]. Ингибиторы кальциневрина в топической форме идеальны для лечения АД с локализацией в периорбитальной области, где абсорбция ТГКС наиболее высока и есть опасность повышения внутриглазного давления.

В настоящее время ТИК показаны для лечения всех степеней тяжести течения АД детям в возрасте старше 2 лет и взрослым, пимекролимус чаще используют при легкой и средней степени тяжести [1, 17, 27].

Нежелательные реакции ТИК

Из нежелательных реакций ТИК иногда отмечают усиление гиперемии, транзиторное жжение или зуд кожи в месте аппликации [32]. Пимекролимус, по некоторым данным, в меньшей степени вызывает жжение и зуд, чем такролимус. Такие нежелательные реакции, как незначительные и преходящие ощущения тепла и/или жжения, эритема и зуд в месте нанесения препаратов обычно проходят в течение первой недели терапии.

Andersen K. и Broesby–Olsen S. описали случай тяжелого аллергического дерматита после нанесения пимекролимуса крема 1%-го у взрослого пациента, страдающего рецидивирующим дерматитом рук [33]. Диагностические пэтч-тесты показали, что контактная аллергия была вызвана входящим в состав препарата эмульсификатором алкоголя. В другом случае аллергический контактный дерматит развился у 15-летней девочки с АД на такролимус и на пимекролимус, причем реакцию вызывала активная субстанция препаратов [34].

Переносимость и безопасность

С момента клинического использования ТИК уже накоплен достаточный опыт о переносимости и безопасности лекарственных препаратов этой группы. До недавнего времени особо остро дискутировался вопрос о возможности образования лимфом в результате их применения. Комитет FDA (Food and Drug Administration, США) досконально изучил эту проблему. Анализ проводился в 2005 г. с учетом опыта применения ТИК у 7 млн американцев [36]. Пять независимых экспертов, специализирующихся в области дерматологии, эпидемиологии, посттрансплантационной онкологии, а также педиатр-онколог не подтвердили наличия связи между применением такролимуса и пимекролимуса и повышением риска образования опухоли. Эксперты напоминают о характерных признаках, способствующих возникновению лимфомы при проведении больным иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии: 1. Лимфомы чаще встречаются в легких и мягких тканях. 2. Клетки Лангерганса полиморфны или плеоморфны, или имеют место морфологические изменения типа лимфомы Ходжкина. 3. Характерно наличие генома Эпштейн-Бара в клетках лимфомы. 4. В-клеточная лимфома формируется через недели/месяцы или даже несколько лет после начала иммуномодулирующей терапии. 5. Лимфома спонтанно разрешается в 30–50% случаев после окончания радиотерапии. Хотя связь между использованием ТИК, развитием лимфом и рака кожи (базально-клеточная эпителиома и плоскоклеточная карцинома) не установлена, тем не менее комитет FDA потребовал внести соответствующее предостережение в инструкции по применению этих лекарственных средств, учитывая отсутствие результатов изучения безопасности длительной терапии ими. М. Naylor и соавторы провели анализ результатов двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и двух долгосрочных открытых исследований такролимуса у пациентов с АД. Рассчитанная частота развития рака кожи у пациентов ≥ 40 лет на основании 1718 пациентов-лет применения мази такролимуса 9813 пациентами была сравнимой со средним показателем в CША для популяции аналогичного возраста [37].

Доклинические исследования in vitro или in vivo не продемонстрировали наличие карциногенного, фотокарциногенного или мутагенного эффектов у пимекролимуса крема 1%-го [38]. В экспериментах на животных образование лимфомы было связано с приемом высоких доз пимекролимуса перорально, превышающих в 31–343 раза дозу пимекролимуса крема, применяемого в лечении тяжелой формы АД у детей. Более того, распространенность не-Ходжкина лимфомы среди пациентов, использующих пимекролимус крем 1%-ный, была меньше, чем в общей популяции [1, 17]. В исследованиях in vitro на мышах, стандартной модели фотоканцерогенности у животных, применение мази такролимуса не было связано с увеличением повреждения ДНК в коже после облучения ультрафиолетом-В; уровень повреждения был даже меньше, чем у животных, у которых применялся ультрафиолет-В и мазь-плацебо [39].

Arellano F. и соавторы изучали связь между приемом иммуносупрессивных препаратов (системные и топические кортикостероиды, топические пимекролимус и такролимус) и риском возникновения рака у 293 253 пациентов с АД [40]. Наибольший риск, с которым связано возникновение лимфомы, представляет тяжелая форма АД.

В то же время сам АД может ассоциироваться с опухолью, такой как Т-клеточная лимфома [41]. Ведущий ученый по АД проф. D. Leung напоминает о том, что в некоторых случаях тяжелую форму АД даже следует дифференцировать с Т-клеточной лимфомой (особенно у пациентов в возрасте старше 21 года) [42].

Индукция иммуносупрессии и тем самым повышение риска возникновения опухолей кожи и лимфом в большей степени, возможно, связаны с использованием системных кортикостероидов [43].

В 2005 г. ряд специалистов (Bieber Т. с соавторами) опубликовали заявление-консенсус, в котором выражается их беспокойство по поводу предупреждения FDA, поскольку, с их точки зрения, данных о том, что местное применение мази такролимуса или крема пимекролимуса вызывает злокачественные опухоли, недостаточно [44]. Согласно данному заявлению, как такролимус, так и пимекролимус интенсивно изучались в ходе клинических исследований у около 40 000 пациентов с АД в течение 10 лет; более 7,5 млн пациентов, из них около половины — дети, получали ТИК в рамках пострегистрационных наблюдений. Системная абсорбция этих препаратов очень незначительна и обнаруживаемая концентрация в сыворотке крови недостаточна для развития системной иммуносупрессии даже у маленьких детей с АД и поражением большой площади поверхности тела. Ни мазь такролимуса, ни крем пимекролимуса не были связаны с увеличением риска развития злокачественных опухолей в ходе клинических исследований. Лимфомы, идентифицированные путем спонтанных сообщений о нежелательных явлениях, не обладали характеристиками лимфом, связанных с иммуносупрессивной терапией.

Лечение такролимусом и пимекролимусом не сопровождалось системной иммуносупрессией у детей, одновременно получавших плановые вакцинации, а также увеличением частоты инфекций кожи [45].

Лучшие пластические хирурги в москве помогут Вам в работе над внешностью!