А. Р. Рейзис, доктор медицинских наук, профессор ЦНИИЭ МЗ РФ, Москва
Хронические гепатиты В и С (ХГВ и ХГС) у детей и подростков — растущая медико-социальная проблема. С 1995 по 2000 г. заболеваемость ГВ в России выросла в 2 раза, а ГС — в 6,5 раза. При этом на долю детей и подростков (11-14 и 15-19 лет) приходится более 80-85% [8].
Это связано прежде всего с получившими в последние годы широкое распространение ранними беспорядочными сексуальными связями и внутривенным введением психоактивных веществ. Так, по данным И. В. Шахгильдяна с соавт. [8], число малолетних наркоманов (от 7 до 14 лет) в Российской Федерации выросло за период с 1991 по 2000 г. в 17,5 раза.
Другим важным источником ХГС являются трансфузии гемопрепаратов, проведенные до 1997 г., когда переливаемая кровь и ее дериваты не тестировались на маркеры этой инфекции. И хотя общая заболеваемость острыми гепатитами В и С в последние 2 года имеет тенденцию к снижению [2, 8], доля детей среди них продолжает расти [2, 7], обеспечивая рост хронических форм этих инфекций.
При этом особенности реактивности детского организма и огромные его компенсаторные возможности приводят к тому, что первично-хроническое течение болезни проходит без выраженных клинических проявлений (латентная инфекция).
Это послужило основанием для распространенного суждения о мягком, благоприятном течении ХГВ и ХГС у детей и редкости их перехода в цирроз печени (ЦП) и гепатокарциному (ГКЦ).
Однако подобная точка зрения не получает подтверждения. Наоборот, работы последних лет [3, 4,11] говорят о неуклонной тенденции к прогрессированию фиброза, но темпы фиброзирования таковы, что ЦП и ГКЦ не всегда «успевают» развиться за то время, что дети находятся в поле зрения педиатра.
ХГВ и ХГС — медленно прогрессирующие хронические инфекции, протекающие с неуклонным фиброзированием ткани печени. Именно поэтому тяжелые исходы этих заболеваний настигают заразившихся в детстве и отрочестве пациентов уже во взрослом состоянии, чаще всего в молодом и зрелом возрасте.
Так, 42% больных ХГВ взрослых в мире имеют истоки заболевания в детском возрасте [13]. А по данным Fujisawa T. et al. [10], из 52 детей, инфицированных ГВ перинатально, у 3,8% в возрасте 15-27 лет развилась ГКЦ. Естественное течение ХГС, проанализированное в работах последних лет [3, 4, 11], подтверждает это.
Годичный индекс прогрессирования фиброза, рассчитанный у 112 инфицированных в младенчестве детей с ХГС [11], равен 0,142 балла по шкале METAVIR, что через 20-30 лет ведет к выраженному фиброзу (3,0) и ЦП (4,0). Примером подобного течения ХГВ может служить пациент Ю. 36 лет, наблюдавшийся нами в 2002 г. (рис. 1). 
По современным данным, степень и темпы фиброзирования печени предопределяются прежде всего активностью вирусной репликации, поэтому главная цель лечения, сформулированная на конгрессе (EASL Женева, 2002), — индуцировать или ускорить процесс перевода больного из состояния активной вирусной репликации в неактивное вирусоносительство, приводящее в конечном счете кэрадикации инфекции.
Для выполнения этой задачи в мире существует большой спектр противовирусных препаратов, из которых лишь немногие разрешены к применению у детей. Это прежде всего препараты интерферонов (ИФН), составляющие основу современного противовирусного лечения ХГВ и ХГС [1, 5, 6, 12,14,15].
В качестве дополнительного противовирусного средства при ХГС у детей с 6-летнего возраста может применяться ремантадин (амантадин). А при ХГВ в последние годы предложен и разрешен детям с 3 месяцев жизни препарат ламивудин (зеффикс).
Этим сегодня и ограничивается выбор противовирусных препаратов для лечения ХГВ и ХГС в педиатрии.
ИФН-терапия, отправная точка современного противовирусного лечения, обладает не только иммуномодулирующим и собственно противовирусным действием, но и антифибротическим эффектом, как это показано в контролируемых работах, проведенных с использованием повторной пункционной биопсии печени спустя пять и более лет после лечения [3, 9].
С учетом данных о прогрессирующем фиброзировании ткани печени, тесно сопряженном с интенсивностью и длительностью репликации вируса, современная ИФН-терапия детей с ХГВ и ХГС существенно увеличивает так называемые выигранные годы жизни (рис. 2), что имеет помимо медицинского большое социально-экономическое значение. 
Стандартные дозы и схемы ИФН-тера-пии при ХВГ и ХГС у детей (дозы в млн МЕ/м2):
ОГС — 3 млн ME x Зр./нед. — 1-3 мес.;
ХГС — З-б млн ME x Зр./нед. — 6-12 мес.;
ХГВ — 5-6 млн ME x 3 р./нед. (или первые 4-6 нед. ежедневно) — 6 мес.
Решая вопрос об интенсивности противовирусного лечения у конкретного больного (моно- или комбинированная терапия, дозы и режим), врач учитывает факторы, предопределяющие его эффективность и способствующие благоприятному результату терапии (так называемые предикторы эффективности):
- горизонтальный (в отличие от вертикального) путь передачи;
- небольшую продолжительность заболевания (до 3 лет);
- высокую исходную активность трансаминаз;
- низкую вирусную нагрузку (по данным количественного определения ДНК ВГВ и РНК ВГС в ПЦР);
- «дикий» (НВеАg-позитивный) штамм ВГВ, «не-1» — генотип ВГС;
- женский пол;
- отсутствие иммуносупрессии, тяжелых сопутствующих заболеваний и нарушений обмена (ожирения, сахарного диабета и др.).
Лечение исходно «ужесточается» в случаях неблагоприятного набора предикторов, когда уже на старте можно предвидеть не очень высокий шанс достижения успеха при использовании стандартных доз и режимов лечения.
Применение препаратов ИФН, особенно в интенсивных режимах, сопряжено, к сожалению, с частыми и длительными инъекциями, что требует особо щадящего подхода к способу введения препарата. Этому требованию сегодня максимально отвечает роферон-пен.
Однако при самом щадящем введении ИФН-терапия сопряжена с целым рядом известных побочных явлений, таких, как гриппоподобная реакция после первых инъекций, снижение аппетита и массы тела, миэлосупрессия, невротические реакции и др.
Причем выраженность побочных эффектов у детей зависит не только от дозы препарата, как у взрослых, но и от возраста ребенка. Особенно это относится к детям 3-5 лет жизни, в отношении которых необходима наибольшая осторожность при проведении ИНФ-терапии.
С этим связаны также противопоказания к ИФН-терапии, тщательный учет которых обязателен при ее назначении.
Противопоказания к ИНФ-терапии у детей
Абсолютные:
- психозы, эписиндром (в настоящее время или в анамнезе);
- выраженная нейтро- итромбоцитопения;
- декомпенсированный цирроз печени.
Относительные:
- возраст до 2 лет;
- декомпенсированный диабет;
- аутоиммунные заболевания.
Максимальный успех лечения ХГВ и ХГС достигается лишь при условии детального анализа всех вышеперечисленных факторов и индивидуализации режимов ИФН-терапии, опирающихся на предлагаемые стандартные схемы.
Как показывает опыт нашей клиники, такой подход позволяет достичь при ХГС у 56,7% детей нормализации АЛТ и снижения РНК ВГС до неопределяемых значений к концу лечения (полная первичная ремиссия), причем у 40,5% детей эта ситуация сохраняется через 6-12 месяцев по окончании лечения (полная стабильная ремиссия), а частота рецидивов не превышает 16,2%. Эти данные говорят о значительно большей эффективности ИФН-терапии у детей по сравнению со взрослыми пациентами.
Все вышесказанное позволяет считать, что при решении вопроса о назначении противовирусной терапии ХГВ и ХГС у детей и подростков без расширения показаний и при прочих равных условиях целесообразна более активная позиция по сравнению со взрослыми пациентами.
Наибольшая эффективность достигается при комбинированной противовирусной терапии (ИФН + ремантадин), а также при сочетании ИФН с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК,урсосан), обладающей потенцирующим эффектом при ХГС (рис. 3). 
Об этом препарате как элементе патогенетической терапии ХГВ и особенно ХГС речь пойдет ниже.
При ХГВ ИФН-терапия менее результативна. Это, возможно, связано с тем, что у детей пока не разрешены к использованию пегилированные формы ИНФ (пегасис и др.), успешно применяемые у взрослых. По нашим данным, совпадающим с общеевропейскими, ИФН-терапия ХГВ успешна в 20-30% случаев.
При этом большая часть предложений по интенсификации ИФН-терапии ХГВ у детей, таких, как супервысокие дозы (10 млн ME и более), более длительные, чем 6 месяцев, и повторные курсы лечения, предварительное применение кортикостероидов и др., себя не оправдала и была «развенчана» на консенсус-конференции по ГВ (EASL, Женева, 2002).
Выход наметился с применением препарата класса синтетических нуклеозидов — ламивудина (зеффикса), оказавшегося мощным ингибитором репликации вируса ГВ. Препарат орального применения с хорошей переносимостью назначается в дозе 3 мг/кг/сутки 1 раз в день ежедневно. Длительность лечения — не менее 12 месяцев, желательно 18-24 месяца.
При инфицировании «диким» (HBeAg-позитивным) штаммом вируса ГВ сигналом к окончанию лечения может служить помимо нормализации АЛТ и элиминации ДНК ВГВ так называемая се-роконверсия по этому антигену (исчезновение НВеАg и появление анти-НВе).
Препарат действует одинаково успешно и при HBeAg-негативном ХГВ, и на фоне иммуносупрессии (дети с онкогематологическими заболеваниями и др.). Результаты применения зеффикса в нашей клинике обнадеживающие: 64,7% полной стабильной ремиссии, 35,3% частичной ремиссии, 32,3-45,4% сероконверсии при частоте рецидивов и развитии резистентности (так называемая YMDD-мутация) от 8,8 до 20,5%.
Отдавая пальму первенства этиотропной противовирусной терапии, нельзя не коснуться терапии патогенетической, являющейся вторым важным и обязательным направлением помощи пациентам с ХГВ и ХГС. Это связано с тем, что основным органом-«мишенью» при вирусных гепатитах является печень.
Независимо от этиологии поражение этого органа ведет к возникновению внутриклеточного (в том числе и субклинического) холестаза, стеа-тоза, оксидативного стресса, апоптоза и др., являющихся клеточными звеньями патогенеза заболеваний печени и существенно влияющих на их течение и исход.
Проблемы патогенетической терапии вирусных гепатитов современная гепатология решает с помощью препаратов УДХК (урсосана и др.). Они занимают особое место среди множества патогенетических средств и препаратов-гепатопротекторов в связи с тем, что их действие охватывает все вышеперечисленные основные линии патогенеза ХГВ и особенно ХГС, уменьшая или устраняя повреждающее действие.
При этом устраняется также неблагоприятное влияние, которое оказывают холестаз и стеатоз на эффективность ИФН-терапии, способствуя тем самым улучшению ее результатов (потенцирующее действие).
На основании десятилетнего опыта применения УДХК (преимущественно урсосана) более чем у 500 детей, больных острыми и хроническими гепатитами А, В, С, D, установлено его многостороннее благоприятное патогенетическое действие, в том числе и при ХГВ и ХГС. Особенно это касается ХГС, для которого весьма характерны такие нарушения метаболизма, как холестаз и стеатоз.
Сравнительные результаты лечения ХГВ и ХГС с применением урсосана и без него представлены на рис. 4 и 5, которые демонстрируют преимущества комбинации ИФН с урсосаном по сравнению с ИФН-монотерапией: достоверное улучшение результатов противовирусного лечения, наиболее выраженное при ХГС. 
Дозы урсосана: 10-15 мг/кг/сутки per os ежедневно, длительность лечения — от 3-6 месяцев до 12-18 месяцев при очень хорошей переносимости и практически полном отсутствии побочных эффектов. Нередко связанное с приемом УДХК разжижение стула решает проблему запоров и требует лишь временной коррекции дозы в случаях излишней выраженности.
Явления индивидуальной непереносимости в виде аллергических реакций чрезвычайно редки.
В соответствии с полученными нами данными назначение урсосана при хронических гепатитах (особенно ХГС) патогенетически оправданно и показано всем детям:
- в нерепликативной фазе — в виде монотерапии;
- в репликативной фазе — в сочетании с ИФН.
Заключение
1. Противовирусная терапия — главное направление современной стратегии лечения ХГВ и ХГС у детей и подростков, способной предотвратить или затормозить фиброзирование печени и исход в цирроз печени и гепатокарциному.
2. Основой противовирусной терапии ХГВ и ХГС в настоящее время является применение препаратов ИФН (особенно это относится к ХГС).
3. При неблагоприятных предикторах эффективности показана комбинация препаратов ИФН с ремантадином (при ХГС) и зеффиксом (при ХГВ). При ХГВ возможна также монотерапия зеффиксом.
4. Лечение ХГВ и ХГС у детей и подростков более эффективно, чем у взрослых, что имеет существенное медико-социальное и экономическое значение и диктует активную позицию педиатра в отношении лечения при безусловном и тщательном учете показаний, противопоказаний и побочных реакций.
5. Важный и обязательный компонент лечения ХГВ и ХГС у детей — патогенетическая терапия, при проведении которой препаратом выбора является УДХК (в частности, урсосан) в связи с редким сочетанием благоприятного воздействия на основные механизмы патогенеза вирусных гепатитов.
Литература
1. Диагностика и лечение хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей (Пособие для врачей). М., 2003. 84 с.
2. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации на 2002 г.// Дет. инфекции. 2003. № 1. С. 3.
3. Котович М. М. Роль этиотропной и патогенетической терапии в клинической и морфологической эволюции хронических гепатитов у детей. Автореф. дисс...докт. мед. наук. М., 2003.
4. Молочкова 0. В., Чередниченко Т. В., Гаспарян М. 0., Чаплыгина Г. В. Течение гепатита С у детей//Дет. инфекции. 2002. № 1. С. 21-23.
5. Рейзис А. Р. Терапия и профилактика хронических гепатитов В и С у детей и подростков. Сб.: Современные проблемы профилактической педиатрии: диагностика, лечение и профилактика хронических вирусных гепатитов В, С и D у детей. М., 2003. С. 6-8
6. Рейзис А. Р. Лечение хроническогогепатита С у детей и подростков интерфероном альфа 2-а// Вопросы современной педиатрии. 2002. № 1. Т. 1. С. 17-21.
7. Шарапова 0. В., Корсунский А. А. Инфекционные болезни у детей: прошлое, настоящее и будущее// Дет. инфекции. 2003. № 1. С. 4-6.
8. Шахгильдян И. В., Михайлов М. И., Онищенко Г. Г. Парентеральные вирусные гепатиты (эпидемиология, диагностика, профилактика). М., 2003. С. 383.
9. BortoLotti F. Treatment of chronic hepatites В in children. EASL International consensus conference on hepatitis B, 13-14 sept. 2002. P. 347-352.
10. Fudjisawa Т., Juni A. Komatsu H. et al. Interferon-alpha therapy for children with chronic hepatitis C.Chung Hua Min Kuo Hsiao Erh. Ко. 3., Hsuch Hui Tsu Chin. 1998. Vol. 39. P. 146-149.
11. Juido M., Bortolotti F., Leo G. et al. Progression of fibrosis in chronic Hepatitis С in children// Hepatol. 2001. Vol. 34. P. 148 (abstr. 491).
12. Jara P., Bortolotti F. Interferon-alpha treatment of chronic hepatitis В in child hood: a consensus advice based on experi ence in European children// Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1999. 29 (2). P. 163-170.
13. Sokal E. Treament of pediatric chronic hepatitis В — new millenium. EASL. 2001. Apr. 18-22. P. 68-69.
14. EASL International Consensus Conference on hepatitis C; 1999 Feb. 26-28, Paris, Consensus Statement// Hepatol. 1999; 30: 956-961.
15. Nakashima E., Fudjisawa Т., Rimura A. et al. Efficacy of interferon-alpha treatment in Japanise children with chronic hepatitis C// Gastroenterol. Hepatol. 2003. Apr.; 18 (4): 411-414.