Нитраты применяются в медицине около 130 лет.Нитроглицерин (НГ) был впервые синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Собреро в процессе поисков новых взрывчатых веществ и стал исходным веществом для создания целого класса препаратов, которые в настоящее время наиболее часто применяются при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.В 1856 г. Геринг впервые применил НГ для лечения головной боли.
Основополагающий труд Мурелла (1879) о НГ, как средстве для купирования острых приступов стенокардии, ввел его в обиход в качестве единственного вещества при лечении коронарной болезни сердца. Концепция о прямом коронарном эффекте НГ начала формироваться в 30-е гг. прошлого века, 30 лет спустя объектом изучения стало действие НГ на периферическое сосуды. Позже было открыто существование эндотелиального фактора релаксации и доказано, что этим фактором является неорганический нитрат, а трем ученым за уточнение роли оксида азота в 1998 г. была присуждена Нобелевская премия.
Механизм действия и эффекты нитратов
Клеточный механизм действия нитратов основан на имитации эффекта эндотелиального фактора релаксации, являющегося неорганическим нитратом. Потребность в этом возникает при формировании дисбаланса между релаксирующими и сократительными факторами, вырабатываемыми эндотелием, т.е. при наличии эндотелиальной дисфункции.
NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу при содействии свободных ионов кальция и кальмодулина. Последняя образует из гуанозинтрифосфата циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ). цГМФ стимулирует транспортирующую кальций-АТФазу саркоплазматического ретикулума, что ведет к увеличению поступления кальция в эту структуру и снижению его концентрации в цитозоле.Следствием снижения внутриклеточной концентрации кальция является релаксация мышечной клетки. Таким образом, экзогенные органические нитраты замещают дефицит собственного NО.
Основным эффектом НГ является релаксация гладкой мускулатуры сосудистой стенки, желудочно-кишечного тракта и других органов.Вазодилататорный эффект органических нитратов приводит к существенному снижению пред- и постнагрузки желудочков, а следовательно, к значительному уменьшению работы сердца и потребления миокардом кислорода. Нитраты по-разному влияют на венозное и артериальное русло. Вены более чувствительны к нитратам, чем артерии. Наиболее выражено воздействие нитратов на венозные объемные сосуды, особенно в висцеральных областях и конечностях.
Благодаря расслаблению вен уменьшается преднагрузка на сердце, что обеспечивает более низкое давление наполнения и меньшее напряжение стенки, улучшается кровообращение в субэндокардиальных и интрамуральных областях во время диастолы, усиливается кровоснабжение ишемизированных областей. Частично противоишемический эффект обеспечивается артериолярной вазодилатацией. Нитраты расширяют коронарные коллатеральные сосуды и увеличивают коронарный кровоток, при этом отсутствует синдром коронарного обкрадывания.
Нитраты расширяют просвет субэпикардиальных артерий, в основном, в месте эксцентрических стенозов, где частично сохранена гладкая мускулатура (продемонстрировано при внутрикоронарном ультразвуковом исследовании), но не оказывают существенного влияния на стенозы, обусловленные концентрически расположенными атеросклеротическими бляшками. Показана также возможность восстановления функции эндотелия после введения небольших доз нитратов, не способных оказать самостоятельное гемодинамическое действие [Elkayam, 1996]. Кроме того, отмечено, что влияние нитратов на внутриклеточную гуанилатциклазу приводит к антитромбоцитарному эффекту [Wlazlowski и соавт., 2000].
Хотя к настоящему моменту создан целый ряд препаратов, относимых к группе нитратов, по настоящему широкое применение нашли только собственно НГ, изосорбида динитрат и его основной действующий метаболит -изосорбида 5-мононитрат. Все 3 препарата отличаются друг от друга по фармакокинетическим параметрам.Каждый из перечисленных препаратов выпускается во многих лекарственных формах. На сегодняшний день - это таблетки, капсулы, аэрозоли, пластыри, мази, буккальные пластинки.
Терапевтическое применение нитратов
Стабильная стенокардия
Многообразие лекарственных форм позволяет использовать нитраты как для неотложного купирования приступов стенокардии, так и для их предотвращения.Обычная дозировка для купирования ангинозных болей - 0,3-0,6 мг сублингвального НГ. Как правило, этого достаточно для купирования приступа в течение нескольких минут. Иногда требуется дополнительно 2 и 3 дозы НГ. Отсутствие эффекта - повод для диагностических мероприятий по исключению развития острого коронарного синдрома (инфаркт миокард или нестабильная стенокардия).
Эффективно предупреждают приступы стенокардии все три группы нитратов, однако в последние годы из-за особенностей фармакокинетики (100% биодоступность, отсутствие межиндивидуальных и возрастных колебаний биодоступности, отсутствие эффекта первого прохождения, наличие одного активного лекарственного вещества в кровотоке, определяющее прямой дозозависимый эффект) все большее внимание привлекают лекарственные формы изосорбида 5-мононитрата. Препараты с ретардированным высвобождением изосорбида-5-мононитрата, предназначенные для длительной терапии стенокардии предупреждают болевые приступы и безболевые эпизоды ишемии миокарда в течение 12-19 часов при однократном ежедневном приеме.
Среди такого рода препаратов можно отметить, например, хорошо зарекомендовавший себя Оликард 40 ретард (компания Solvay Pharma, Германия), представляющий собой специальную лекарственную форму, в микросферах которой содержится изосорбида 5-мононитрат. В желудочно-кишечном тракте активное вещество мононитрата постепенно высвобождается через дозирующие мембраны, обеспечивая терапевтические уровни концентрации в крови в течение 19 часов. В открытом сравнительном перекрестном плацебо-котролируемом исследовании на фоне приема этого препарата было выявлено достоверное увеличение продолжительности нагрузки и времени до появления ангинозной боли, значительное уменьшение числа приступов стенокардии и потребности в сублингвальном НГ [Белоусов и соавт., 1999].
В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании была показана противоишемическая эффективность изосорбида 5-мононитрата с замедленным высвобождением в дозе 100 мг/день.После 2 недель лечения при стресс-ЭХО-КГ и стресс-ЭКГ в ситуациях физического и психического стресса было продемонстрировано значительное увеличение времени до появления депрессии ST 0,1 мв и времени до возникновения стресс-индуцированных приступов стенокардии [Keck и соавт., 2001 ].
Ретардированная форма изосорбида 5-мононитрата в дозе 50 мг, назначенная пациентам, имеющим стенокардию напряжения II-IV функциональных классов, способствовала уменьшению числа ишемических эпизодов (как болевых, так и безболевых) и вызывала улучшение систолической и диастолической функции левого желудочка [Гуревич и соавт., 2000].При сопоставлении антиангинальной активности изосорбида 5-мононитрата и изосорбида динитрата в открытом исследовании (19 пациентов со стенокардией напряжения II-III функциональных классов) неретардный изосорбида динитрат в средней дозе 80 мг/день и изосорбида 5-мононитрат в средней дозе 51,5 мг/день, принимавшиеся в течение 1 месяца, продемонстрировали хороший противоишемический эффект, безопасность и хорошую переносимость.
Изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат не отличались существенно по уменьшению количества приступов стенокардии и увеличению толерантности к физической нагрузке, но эффективная доза изосорбида 5-мононитрата была в 1,5-2 раза ниже, чем изосорбида динитрата. Применение ретардированного изосорбида-5-мононитрата позволяет (по сравнению с обычной формой) снизить кратность приема препарата до 1 раза в сутки [Лупанов, 2000].Изосорбида 5-мононитрат с замедленным высвобождением обеспечивает хорошую профилактику ангинальных приступов в течение 12-19 часов у пациентов со стабильной стенокардией, а при окончании его действия не отмечается синдром "рикошета" [Gunasekara, Noble, 1999].
Таким образом, несмотря на то, что в настоящее время существует значительное количество антиангинальных препаратов, применение нитратов не утратило своей актуальности. Основное показание для назначения нитратов -купирование и профилактика приступов стенокардии. Фармакокинетические характеристики изосорбида 5-мононитрата и данные клинических исследований свидетельствуют об определенном преимуществе этого лекарственного препарата перед другими нитратами. По данным сравнительных исследований, нитраты (в частности, изосорбида динитрат) не уступают антагонистам кальция по эффективности при вазостастической стенокардии, но несколько хуже переносятся. Тем не менее, нитраты могут использоваться при недостаточной эффективности антагонистов кальции [Преображенский и соавт., 1998].
Нестабильная стенокардия
В настоящее время применение нитратов при нестабильной стенокардии считается общепризнанным вмешательством, хотя строгих доказательств способности этой терапии повышать выживаемость таких больных пока нет. Руководства, вышедшие одновременно в США и Европе, рекомендуют приступать к внутривенному введению НГ, если на фоне трехкратного сублингвального приема 0,4 мг НГ с интервалами в 5 мин симптомы полностью не купировались и отсутствуют противопоказания к применению нитратов.
Внутривенный НГ вводится в начальной дозе 10 мкг/мин, возможно постепенное увеличение дозы на 10 мкг/мин каждые 3-5 мин до достижения эффекта или появления побочного действия. Для проведения инфузии необходимо использовать трубки, которые не адсорбируют на себя действующее вещество. Пациентам, нуждающимся в продолжительном внутривенном введении НГ длительностью более 24 часов, требуется периодическое увеличение скорости введения лекарственного средства с целью поддержания его эффективности.
В последующем пациента переводят на прием пероральных нитратов.Ограничение длительности терапии нитратом определяется феноменом толерантности, которая зависит от назначаемой дозы и продолжительности лечения [Bertrand и соавт., 2000]. Парадоксально, но, несмотря на развитие толерантности к нитратам, их отмена может ассоциироваться с возвратом симптомов, особенно в ситуациях быстрого снижения концентрации нитрата в крови при применении парентеральных лекарственных форм.
Стабильность поддержания концентрации изосорбида 5-мононитрата в крови при применении ретардированных форм позволило оценить воздействие препарата Оликард 40 ретард на клиническое течение нестабильной стенокардии [Раков и соавт.]. Исследование показало преимущество ретардированной формы изосорбида 5-моионитрата перед изосорбида динитратом, с точки зрения предотвращения приступов стенокардии и потребления сублингвального НГ на фоне применении аспирина и гепарина.
Острый инфаркт миокарда
При мета-анализе большого числа исследований по внутривенному назначению НГ, которые включали свыше 2000 рандомизированных пациентов с острым инфарктом миокарда, Yusuf и соавт. показали 35% снижение смертности в первую неделю с хорошим эффектом в последующие несколько месяцев. Это положительное действие нитратов, имевшее место в дотромболитическую эру, оказалось существенно меньшим у пациентов, получавших сопутствующую тромболитическую терапию. [Lip и соавт., 2000].
По данным двух крупных рандомизированных плацебоконтролируемых исследований ISIS-4 и G1SS1-3, применение нитратов (изосорбида 5-мононитрат в ISIS-4; в/в НГ, трансдермалъный НГ и пероральный изосорбид-5-мононитрат в GISSI-3) приводило к небольшому, но статистически достоверному снижению смертности больных с острым инфарктом миокарда (на 5,5±2,6%; р = 0,03). Было показано, что более успешным является внутривенное применение НГ у пациентов с передним инфарктом миокарда. К сожалению, достоверность этих исследований существенно снижается из-за большого числа пациентов контрольной группы, получавших нитраты дополнительно [ISIS-4,1995; Littrell, Kern, 2002]. Нитровазодилататоры не только эффективно ослабляют клинические и электрокардиографические признаки ишемии миокарда, но и уменьшают постинфарктное ремоделирование левого желудочка [Преображенский, Сидоренко, 2000; Jugdutt, 1996].
Внутривенная инфузия НГ показана в первые 24-48 часов от начала заболевания у больных с наличием сердечной недостаточности, большого переднего инфаркта миокарда, сохраняющейся ишемии миокарда или артериальной гипертензии. Возможно более длительное применение нитратов у пациентов с сохраняющейся стенокардией или застоем в легких. При систолическом артериальном давлении ниже 90 мм рт.ст. или выраженной брадикардии (ЧСС менее 50 ударов в минуту) введение НГ считается противопоказанным [Явелов, 1998].
Что касается выбора препарата, НГ как нитровазодилататор короткого действия особенно предпочтителен для лечения острого коронарного синдрома у больных с нестабильной гемодинамикой. Во всех других случаях для инфузионной терапии в равной мере можно, по-видимому, использовать изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат [Преображенский, Сидоренко, 2000].
Застойная сердечная недостаточность
Органические нитраты были первыми вазодилатирующими препаратами, которые оценивались при лечении застойной сердечной недостаточности (ЗСН). Результаты исследований, оценивающих влияние нитровазодилататоров на заболеваемость и смертность, связанные с ЗСН, противоречивы. Европейские рекомендации по лечению больных с сердечной недостаточностью рекомендуют применение нитратов для купирования острой одышки и сопутствующих приступов стенокардии.
Особый интерес в последние годы уделяется изучению нарушения вазорегулирующей функции эндотелия при ЗСН и возможности ее коррекции применением нитратов. Было, в частности, обнаружено, что у больных ишемической болезнью сердца, осложненной ЗСН (II ФК по NYHA), 12-недельное применения изосорбида-5-мононитрата в ретардированной форме по 40 мг в день ведет к нормализации эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии (увеличение на 26% вазодилатирующей реакции на стимуляцию повышенным кровотоком после кратковременной окклюзии) с одновременным более чем двукратным снижением частоты приступов стенокардии и улучшением морфофункциональных параметров сердца с повышением фракции выброса на 8,7% [Ольбииская и соавт.].Длительное применение нитропрепаратов может ограничиваться развитием толерантности, кроме того, достаточные доказательства положительного влияния добавления к терапии нитратов на выживаемость таких пациентов отсутствуют [Cleland, 2001].
Артериальная гипертензия
Нитраты рекомендуются при артериальной гипертензии, когда речь идет о лечении гипертонического криза. Артериальное давление в этом случае должно быть снижено постепенно, но быстро. Нитраты, наряду со снижением артериального и венозного сопротивления, улучшают реологические свойства крови и индуцируют механизмы защиты от тромбообразования. НГ в дозе 1,2 мг эквивалентен по гипотензивному эффекту 10 мг нифедипина, при этом частота сердечных сокращений на фоне купирования криза несколько ниже [Scholze, 1996].
В случае развития гипертонического криза, осложненного тяжелой стенокардией, развитием инфаркта миокарда или острой левожелудочковой недостаточностью, а также для быстрого снижения артериального давления при подозрении на расслаивающую аневризму аорты (при отсутствии выраженной мозговой симптоматики), показано внутривенное капельное введение нитратов. Гипотензивное действие развивается через 2-5 мин от начала инфузии. Введение нитратов во время операций является безопасным средством для контроля артериального давления.
Экстракардиальная патология
Синдром Рейно.В двойном слепом исследовании у 17 больных с вторичным синдромом Рейно при местном применении 1% нитроглицериновой мази в комбинации с пероральными симпатолитическими средствами продемонстрирован выраженный эффект, заключавшийся в объективном уменьшении или исчезновении изъязвлений. Показана эффективность сублингвального приема нитратов [Scholze, 1996]. Описано улучшение микроциркуляции и кровоснабжения при применении в терапии синдрома Рейно NO-генерирующего геля [Tucker и соавг., 1999].
Окклюзия артерий сетчатки.При лечении окклюзии артерий сетчатки рекомендуется применять нитраты вместе с тромболитиками и антикоагулянтами. Однако отсутствуют прямые доказательства, что при этом улучшается перфузия сосудов глаза. Дозы НГ, не вызывающие сдвигов системного артериального давления, часто приводят к расширению артериол в области лица и шеи, приливу крови к голове и головной боли вследствие расширения оболочечных сосудов. На фоне приема нитратов может наблюдаться сужение поля зрения и увеличение скотом [Елисеева, Бишеле, 2000].
Мигрень. Имеется ряд сообщений об эффективности нитратов при купировании приступов мигренозной цефалгиии, по крайней мере, у половины леченных больных [Scholze, 1996].
Портальная гипертензия. Нитраты приводят к значительному снижению кровяного давления в портальной вене и коллатеральной циркуляции (варикозные вены в области дна желудка, пищевода) в случае портальной гипертензии. Добавление изосорбида 5-мононитрата к пропранололу увеличивает эффективность последнего в профилактике повторных кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода [Piscaglia и соавт., 1998; Gournay и соавт., 2000; Garcia-Pagan и соавт., 2001].
По сравнению со склерозирующей терапией комбинация надолола и изосорбида 5-мононитрата значительно уменьшает вероятность варикозных кровотечений и осложнений, связанных с их лечением. В сравнении с эндоскопической лигацией эта комбинация проявляет большую эффективность в отношении повторных кровотечений, вызывая при этом меньшее число побочных эффектов.Гемодинамический ответ на лечение ассоциируется с лучшим долговременным прогнозом [Villanueva и соавт., 2001].
Источник информации: http://www.solvay-pharma.ru