Существует целый ряд заболеваний, результаты лечения которых трудно предсказуемы. Привычное невынашивание беременности относится именно к таким патологиям, однако, непредсказуемость результатов лечения в случае этого заболевания имеет особое драматическое значение.
Перед началом очередной беременности мы никогда не можем быть абсолютно уверены в том, что диагностировали истинную причину невынашивания беременности, что нет других, дополнительных факторов, которые остались незамеченными, а запланированное или проведенное лечение оказалось эффективным. Убедиться в правильности выбранной тактики можно только по результатам беременности, но цена неудачи в данной ситуации слишком высока.
При лечении привычного невынашивания беременности мы строго ограничены в количестве попыток, и это, в свою очередь, накладывает величайшую ответственность на врача при проведении диагностического процесса и выборе тактики лечения.
Очень важно осознавать, что каждая прервавшаяся беременность наносит женщине не только психологическую травму, но и отрицательным образом сказывается на состоянии репродуктивной системы в целом, за счет последствий самого прерывания беременности, а также проведения инвазивных процедур. Таким образом, с каждой неудачной попыткой беременности происходит усугубление тех патологических процессов, которые приводят к невынашиванию, что все больше затрудняет решение этой проблемы.
Диагноз привычное невынашивание беременности обычно ставится после трех и более имевших место спонтанных выкидышей в сроках ранее 20 недель беременности. Частота привычного невынашивания беременности составляет в среднем 1 % от всех беременностей.Существует также мнение, что этот диагноз должен ставиться уже после двух произошедших выкидышей, поскольку вероятность последующего невынашивания беременности у женщин, перенесших два и три выкидыша схожа.
Риск повторного выкидыша после двух имевших место выкидышей составляет 24 %, после трех – 30 %, четырех – 40 %.
Возможные этиологические факторы
На протяжении всего изучения этой проблемы было предложено множество причин, которые в той или иной степени могли бы приводить к привычному невынашиванию.
Генетические факторы родителей(5 %)
Анатомические причины (12 %)
Эндокринные факторы (17 %)
Инфекционные факторы (5 %)
Иммунологические факторы (50 %)
Клеточные механизмы
Другие факторы (10 %)
Наиболее достоверной причиной привычного невынашивания беременности являются хромосомные нарушения. Повторные выкидыши, как правило, происходят на одной и той же стадии беременности. Хромосомные нарушения могут приводить к нарушению беременности уже с момента гестации, хотя чаще всего выкидыши происходят в сроках до 11 недель беременности.
Прерывание беременности вследствие анатомических аномалий могут происходить как в первом, так и во втором триместрах беременности. Выкидыши, обусловленные избытком или недостатком тех или иных гормонов, чаще всего случаются до 10 недель беременности, в то время как аутоиммунные процессы нарушают течение беременности, как правило, после 10 недель. Другие факторы могут приводить к прерыванию беременности в любом триместре.
Генетические факторы
Хромосомные нарушения плода лежат в основе как минимум 60 % всех выкидышей, случившихся в первом триместре беременности. Анеуплоидия наблюдается в эмбриональной ткани в 60 % случаев у женщин перенесших от двух до девяти выкидышей. Трисомия является самым распространенным хромосомным нарушением, чуть реже встречается моносомия Х хромосомы (45Х).
Трисомия 16 хромосомы является одной из самых распространенных форм трисомии, выявляющихся при спонтанных выкидышах. Эта форма трисомии не совместима с жизнью. Так же часто наблюдается трисомия 22,21,15,14,18 и 13 хромосом.
Триплоидия встречается в 17 % выкидышей, обусловленных хромосомными нарушениями. В отличии от трисомии, возникновение триплоидии не ассоциировано с возрастом матери.
Хромосомные нарушения у родителей, приводящие к привычному невынашиванию встречаются в 3–6 % случаев. Ни семейный, ни репродуктивный анамнез не могут с должной степенью достоверности исключить наличие хромосомных нарушений у семейной пары.Самыми распространенными хромосомными нарушениями, выявляющимися у семейной пары являются сбалансированные транслокации, из которых 60 % приходится на реципроктные и 40 % на робертсоновские транслокации. У женщин в два раза чаще, чем у мужчин встречаются сбалансированные транслокации.
При реципроктных транслокациях происходит обмен фрагментами между двумя негомологичными хромосомами. Робертсоновские транслокации характеризуются слиянием двух акроцентрических хромосом (хромосомы 13–15 и 21–22) в области центромеры с потерей их коротких плечей. Хотя носители сбалансированных транслокаций могут иметь нормальный фенотип, наличие сбалансированных транслокаций проявяляется в процессе мейоза.
Так в зависимости от типа разделения хромосом могут формироваться зиготы, содержащие нормальные хромосомы (сбалансированные транслокации, как у родителей), хромосомы с трисомией или с моносомией. Два последних состояния обычно приводят к прерыванию беременности.
Робертсоновские транслокации всегда приводят к анеуплоидии. К счастью это нарушение встречается крайне редко, 1 на 2500 пар. Если у женщины выявляются реципроктные транслокации, то риск анеуплоидии при любой беременности составляет в среднем 10 %, в то время как наличие таких же нарушений у мужчины, ассоциировано с возникновением хромосомных нарушений у плода в 8 % случаев. Пары, в которых у обоих партнеров наблюдаются сбалансированные транслокации, имеют высокий риск неблагоприятного течения беременности, однако точно установить степень риска пока невозможно.
Другие структурные хромосомные нарушения у родителей, включающие мозаицизм, также могут быть причиной привычного невынашивания беременности.Дефект одного гена может быть выявлен при детальном изучении семейного анамнеза или на основании специфического паттерна симптомов, складывающихся в синдром с известным механизмом наследования. Нарушения, связанные с Х хромосомой, могут быть причиной привычного невынашивания только в случае беременности плодом мужского пола.
Анатомические факторы
Нарушения анатомического строения матки выявляются в среднем у 12 % женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Частота мюллеровых аномалий в общей популяции составляет в среднем 0,5 %. Анатомические нарушения подразделяются на врожденные и приобретенные.
Врожденные:
Тип | Вид аномалии |
I. | Агенезия или гипоплазия |
II. | Однорогая матка |
III. | Удвоение матки и влагалища |
IV. | Двурогая матка |
V. | Матка с перегородкой |
VI. | Внутриутробное воздействие диэтилстилбэстрола |
Приобретенные:
Наиболее часто с привычным невынашиванием беременности ассоциирован V тип мюллеровых аномалий. Вероятность прерывания беременности при наличии перегородки в матке достигает 60 %.Вопрос в отношении хирургической коррекции II, III и IV типов мюллеровых аномалий – дискутабелен, так как эти аномалии чаще всего приводят к акушерским осложнениям и в меньшей степени к привычному невынашиванию беременности.
Врожденные пороки развития матки наиболее часто приводят к прерыванию беременности во втором триместре, и связано это с недостатком внутриматочного пространства и несостоятельностью шейки матки. Однако, у женщин с внутриматочной перегородкой прерывание беременности может происходить и в первом триместре.
К приобретенным анатомическим нарушениям структуры матки, ассоциированным с привычным невынашиванием беременности относятся: лейомиома матки, синехии, эндометриоз и аденомиоз. Эти патологические состояния могут приводить к нарушениям процесса плацентации за счет недостаточности кровоснабжения и предположительно стимулировать сократительную активность матки, что приводит к отслойке плаценты и прерыванию беременности.
Кроме того, такие заболевания как миома матки и аденомиоз могут нарушать паттерн секреции ряда белков, участвующих в процессе беременности. Тем не менее, роль указанных выше заболеваний в развитии привычного невынашивания основана лишь на анамнестических данных и не имеет научно обоснованных доказательств.
Эндокринные факторы
Недостаточность лютеиновой фазы цикла, гиперандрогенные состояния, включая синдром поликистозных яичников, гиперпролактинемия и сахарный диабет – в разное время были описаны как факторы, приводящие к привычному невынашиванию беременности. Частота эндокринных факторов привычного невынашивания в среднем составляет 17 %, хотя есть данные, что частота эндокринных нарушений достигает 60 %, вероятнее всего это связано с различным дизайном проводимых исследований.
Развитие беременности во многом обусловлено действием прогестерона, который в начале вырабатывается желтым телом. В последующем, сразу после имплантации, активность прогестерона сочетается с действием ХГ, до тех пор пока сформированная плацента полностью не возьмет на себя продукцию прогестерона.
Предполагается, что недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла обусловлена следующими причинами: нарушения секреции ФСГ во время фолликулярной фазы, нарушения секреции ГнРГ и ЛГ, что в частности может наблюдаться при синдроме поликистозных яичников и других гиперандрогенных состояниях и гиперпролактинемией. Все это может приводить к преждевременной овуляции недозрелого фолликула, нарушению процесса мейоза, асинхронности яичника и эндометрия, нарушению секреции эстрогенов и прогестерона, нарушению синтеза простагландинов и интраовариальной регуляции продукции факторов роста и цитокинов.
Патология щитовидной железы часто приводит к дисфункции репродуктивной системы. Частота выявления антитиреоидных антител у женщин с привычным невынашиванием значительно выше по сравнению с женщинами с нормально протекающей беременностью.
Отмечено, что женщины с плохо контролируемым сахарным диабетом, что проявляется повышением в плазме концентрации гликолизированного гемоглобина, чаще подвержены привычному невынашиванию беременности, по сравнению с теми, у кого сахарный диабет хорошо компенсирован.
Инфекционные факторы
Различные инфекционные факторы также могут приводить к привычному невынашиванию беременности. Считается, что восприимчивость женщины к тем или иным патогенным микроорганизмам определят вероятность развития невынашивания беременности. К другим возможным факторам спонтанного прерывания беременности, которые связаны с инфекционными агентами относятся: возникновение заболевания на ранних сроках беременности, способность микроорганизмов вызывать поражение плаценты, носительство инфекции и другие.
Бактерии, вирусы, грибы, паразитарные и зоонозные инфекции могут быть причиной привычного невынашивания беременности.Существуют данные, что приблизительно половина материнских смертей вследствие самопроизвольных абортов обусловлена инфекционными факторами. Тем не менее, связь между инфекцией и привычным невынашиванием беременности до настоящего времени достоверно не подтверждена.
Предполагается, что инфекция может косвенным путем, за счет активизации цитокинов и свободных радикалов, оказывать прямую цитотоксичность, что может способствовать прерыванию беременности как в первом, так и во втором триместрах. Также инфекция может нарушать течение беременности за счет повышения температуры тела выше 39 градусов, что может иметь как тератогенный, так и эмбриоцидный эффект. Токсические продукты, вырабатываемые микроорганизмами могут нарушать целостность плодных оболочек и приводить к их преждевременному разрыву.
К микроорганизмам наиболее часто ассоциируемым с патологией беременности относятся Mycoplasma hominis и Ureaplasma urealyticum. Так, в эндометрии женщин страдающих привычным невынашиванием по сравнению с контрольной группой значительно чаще выделяется М. hominis и U. Urealyticum. С другой стороны этот факт может быть рассмотрен с той точки зрения, что женщины с привычным невынашиванием беременности чаще переносят внутриматочные вмешательства, что способствует попаданию микоплазм и уреаплазм из шейки матки, где эти микроорганизмы выступает в роли комменсалов, в маточную полость.
Роль хламидийной инфекции в развитии эндометритов и сальпингооофоритов хорошо доказана, однако достоверной связи хламидийной инфекции с привычным невынашиванием пока не выявлено.
Другие микроорганизмы и вирусы были также выявлены у женщин с привычным невынашиванием беременности и в целом, каждый из них мог служить причиной прерывания беременности, однако эти факты остаются пока лишь в теоретической плоскости.
Иммунологические факторы
Как известно плод состоит из отцовских, материнских и своих собственных антигенов, в связи с этим он проявляет семиаллогенные свойства по отношению к материнскому организму. Защита плода от агрессии иммунной системы матери осуществляется за счет следующих механизмов:
Как аутоиммунные так и аллоиммунные механизмы могут лежать в основе привычного невынашивания беременности.
Аутоиммунные механизмы
Из всех иммунологических теорий предложенных для объяснения причины привычного невынашивания беременности только одна представляется наиболее достоверной. Это теория антифосфолипидного синдрома. Тем не менее, до конца не известно являются ли антифосфолипидные антитела причиной, сопутствующим явлением или следствием репродуктивной дисфункции.
Антифосфолипидные антитела относятся к иммуноглобулинам класса G и М и направлены против фосфолипидов, имеющих отрицательный заряд. Клинически наличие антифосфолипидных антител характеризуется тромбозами, тромбоцитопенией и прерыванием беременности, чаще всего после 10 недель.
Наличие антифосфолипидных антител в сочетании со следующими акушерскими осложнениями: самопроизвольные выкидыши, преждевременные роды, преждевременный разрыв плодных оболочек, мертворождение, внутриутробная задержка развития плода и преэклампсия – называется антифосфолипидным синдромом.
Частота встречаемости антифосфолипидного синдрома у женщин с привычным невынашиванием беременности колеблется в зависимости от вида определяемых антитела, используемого метода и критериев оценки положительного результата. В среднем частота встречаемости этого синдрома составляет 3–5 %.
Множество теорий было предложено для объяснения патофизиологического механизма прерывания беременности, обусловленного антифосфолипидными антителами. Большинство теорий сходятся на том, что антифосфолипидные антитела связываются с мембранными фосфолипидами тромбоцитов и эндотелиальных клеток, что приводит к повышенной агрегации тромбоцитов, снижению эндогенной антикоагулянтной активности, появлению тромбозов и снижению фибринолиза, и, как следствие, к развитию тромбозов и вазоконстрикции в маточно-плацентарном комплексе.
Связывание антифосфолипидных антител с клетками приводит к развитию нестабильности их мембран и гиперкоагулации за счет ингибирования активности протеина С или эндотелиальной простациклин-синтетазы, что в свою очередь может ингибировать активность прекалликреина и высвобождение эндотелиального плазминогенактиватора. Усилить тромбообразование может высвобождение фактора активизации тромбоцитов вследствие индуцированной антикардиолипинами адгезии тромбоцитов.
В то же время, кардиолипины и большинство других фосфолипидов не экспрессируется на клетках трофобласта, жизнеспособных эндотелиальных клетках или неактивированных тромбоцитах, в связи с этим тяжело представить каким образом аутоантитела нарушают течение беременности.
Антифосфолипидные антитела могут быть маркером других патологических состояний, связанных с прерыванием беременности. К примеру, антикоагулянтный белок анексин-V в норме присутствует в синцитиотрофобласте, где вероятно он участвует в поддержании оптимального межворсинчатого кровотока. У женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности и имеющих антифосфолипидные антитела, этот белок не обнаруживается. В исследованиях in vitro было показано, что Ig G класс антифосфолипидных антител и Ig M фракция антифосфатидилсериновых антител может в значительной степени угнетать экспрессию аннексина-V на клетках синцитиотрофобласта и потенцировать связывание протромбина из трофобласта. Этот факт имеет важное значение, поскольку во время первого триместра беременности клетки трофобласта способны экстернализировать эти фосфолипиды в процессе дифференцировки.
Патоморфологические признаки наличия антифосфолипидного синдрома – неоднозначны, поскольку характерные для этого синдрома нарушения (инфаркты плаценты, кровоизлияния и др.) часто не выявляются у женщин с антифосфолипидными антителами. В то же время подобная морфологическая картина может присутствовать в плаценте женщин с привычным невынашиванием, у которых антифосфолипидные антитела отсутствуют.
Моноклональные антитела против фосфодитилсерина, как это было показано in vitro, нарушают межклеточные контакты в трофобласте и могут ингибировать синтез трофобластом гормонов и его способность к инвазии. Эти экспериментальные данные показывают еще один возможный механизм прерывания беременности, обусловленный присутствием антифосфадитилсериновых антител.
Не только антитела к фосфолипидам, но и другие аутоантитела ассоциированы с привычным невынашиванием беременности.Существует предположение, что привычное невынашивание беременности может быть первым и единственным проявлением аутоиммунных нарушений у женщины, но в то же время наличие аутоантител может рассматриваться как следствие перенесенных ранее выкидышей.
Аллоиммунные механизмы
Как известно, CD4+ Т-лимфоциты в зависимости от типа секретируемых цитокинов подразделяются на TH1 и TH2 Т-хелперы. TH1-клетки преимущественно секретируют интерферон–гамма, IL-2 и TNF-бета; TH2-клетки секретируют IL-10, IL-4, IL-5 и IL-6. Хотя TNF-альфа может секретироваться обоими типами клеток, чаще всего его продукция характеризует ТН1 тип иммунного ответа.
Эндометрий и децидуа содержат большое количество иммунных и воспалительных клеток, способных продуцировать цитокины. Одна из недавних гипотез, объясняющих механизм иммунологически обусловленного невынашивания беременности предполагает наличие нарушений в ТН1 типе иммунного ответа и важную роль INF-гамма и TNF в реализации этого механизма.
Суть гипотезы заключается в том, что плод может выступать в качестве мишени для локальной клеточной иммунной реакции, кульминацией которой является прерывание беременности. Конкретнее, у женщин, страдающих привычным невынашиванием, антигены трофобласта активизируют макрофаги и лимфоциты, что приводит к индукции клеточного иммунного ответа регулируемого цитокинами ТН1 клеток – INF-гама и TNF, что приводит к прекращению развития эмбриона и роста и функционирования трофобласта.
Так повышенный уровень TNF и IL-2 в периферической крови обнаруживается только у женщин с невынашиванием беременности, но не у женщин с нормальной репродуктивной функцией. В среднем у 60–80 % небеременных женщин, перенесших несколько спонтанных выкидышей выявляются нарушения ТН1 типа иммунного ответа на антигены трофобласта, в то время как менее чем у 3 % нормально вынашивающих беременность женщин наблюдаются такие же изменения. Было также установлено, что в отличии от женщин с привычным невынашиванием беременности, у которых наблюдается ТН1 тип иммунного ответа на антигены трофобласта, у большинства женщин с нормально протекающей беременностью выявляется ТН2 тип иммунного ответа на антигены трофобласта. Таким образом, цитокины способны нарушать нормальное течение беременности в зависимости от их вида, концентрации и стадии дифференцировки потенциальных тканей-мишеней.
Другие клеточные иммунные механизмы также, вероятно, играют роль в развитии привычного невынашивания беременности. Дефицит супрессорных клеток и повышенная активность макрофагов – рассматривается как один из возможных механизмов прерывания беременности, однако научных подтверждений этот факт до сих пор не получил.
Лечение
Несмотря на многочисленные сообщения, посвященные эффективности тех или иных методов лечения привычного невынашивания беременности, ни один из этих методов не имеет достоверного научного доказательства своей эффективности, поскольку все опубликованные исследования имеют погрешности в своих протоколах. Существуют 12 обязательных критериев для проведения исследований эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности. К примеру, если исследование посвящено изучению эффективности терапии одной предполагаемой причины привычного невынашивания, из исследования должны быть исключены все, у кого этой причины нет. В настоящий момент не опубликовано ни одного исследования, полностью соответствующего этим критериям.
Генетические причины
Парам, в которых хотя бы у одного партнера имеются врожденные генетические заболевания рекомендуется обязательное консультирование генетиком. В случае выявления робертсоновских транслокаций гомологичных хромосом рекомендуется проведение ЭКО с донорской яйцеклеткой или спермой, в зависимости от того, у кого из партнеров выявились данные хромосомные нарушения. Эта необходимость обусловлена тем, что партнер, имеющий робертсоновские транслокации гомологичных хромосом всегда будет производить гаметы с анеуплоидией.
Анатомические факторы
Устранение всех мюллеровых аномалий производится оперативным путем. Для этой цели используются различные хирургические доступы. Так, в частности, для удаления внутриматочных перегородок наиболее часто применяется гистероскопический доступ. В последующем, таким больным назначается курс циклической гормональной терапии для улучшений регенераторных процессов. В целом, эффект от лечения мюллеровых аномалий в отношении прогноза предстоящей беременности противоречив.
Наличие истмико-цервикальной недостаточности обычно требует наложения кругового шва на шейку матки на 14–16 неделях беременности. Операция противопоказана при маточном кровотечении, регулярной родовой деятельности и раскрытии наружного зева более чем на 4 см. Мнения по поводу эффективности этой операции противоречивы. В ряде случаев показано, что наложение кругового шва на шейку матки не снижает риск прерывания беременности.
Наиболее предпочтительным средством для поддержания лютеиновой фазы являются препараты прогестерона и в этом есть своя логика.
Основным источником прогестерона в организме женщины является желтое тело. Различные дефекты этой железы могут приводить к тому, что количество вырабатываемого прогестерона снижается. С одной стороны можно постараться "создать" нормально функционирующее желтое тело, обеспечив адекватное созревание фолликула во время первой фазы менструального цикла и своевременное наступление овуляции. Это несложная задача, но плохо контролируемая в отношении результата. Да, с использованием, к примеру, клостилбегита мы выращиваем фолликул, вовремя вводим разрешающую дозу хорионического гонадотропина и вот оно желтое тело, четко отображенное на экране УЗ аппарата.
Однако, узнать его функциональные способности мы можем только проводя ряд исследований крови на содержание прогестерона, и в случае, если "создать" нормальное желтое тело у нас не получилось, узнаем мы об этом только ретроспективно. Теперь рассмотрим другую ситуацию, мы знаем, что существование желтого тела обеспечивается ЛГ, таким образом, если мы станем экзогенно вводить аналог ЛГ, то тем самым поддержим функцию желтого тела, но увы это тоже не совсем надежный вариант, поскольку у нас нет гарантий того, что лютеиновые клетки не содержат тонкого внутреннего дефекта, к примеру, в ферментных системах, и сколько ЛГ не вводи, лучше желтое тело не заработает. А может вообще закрыть глаза на это желтое тело, ведь нам от него нужен только прогестерон, так значит пускай оно будет хоть самым дефектным, если просто провести заместительную терапию прогестероном. Другими словами, нам нужна только овуляция и полноценная яйцеклетка, а функцию желтого тела можно полностью и с успехом заместить.
Любая заместительная терапия должна в первую очередь отвечать одному очень важному требованию: то, чем мы замещаем недостающее вещество, должно быть максимально сходным с тем, что замещаем. За последнее время было создано достаточно много аналогов прогестерона, которые называют прогестинами. Они с успехом используются в различных клинических ситуациях. Их молекулы имеют сходство с прогестероном, но в то же время они немного модифицированы, и на то есть своя клиническая целесообразность. Эти препараты также используются с целью заместительной терапии при недостаточности желтого тела, и достаточно эффективно, но у каждого есть свои недостатки, обусловленные побочными эффектами, связанными с изменениями в молекуле прогестерона.
В настоящий момент существует только один препарат, молекула которого полностью идентична молекуле прогестерона, это микронизированный прогестерон Утрожестан. Помимо всего прочего, этот препарат крайне удобен в использовании, поскольку его можно как принимать внутрь, так и вводить интравагинально. Преимущество последнего пути введения очевидны. Всасываясь во влагалище, прогестерон непосредственно поступает в маточный кровоток, по сути, имитируется секреция прогестерона желтым телом. При приеме внутрь, безусловно, концентрация прогестерона в плазме крови достаточна и он в достаточном количестве поступает к матке, но все же из системного кровотока.
С целью поддержки лютеиновой фазы, микронизированный прогестерон обычно назначается в дозе 2-3 капсулы в день. В случае развития беременности введение Утрожестана продолжается, при этом доза может быть увеличена до 10 капсул в зависимости от конкретной клинической ситуации. (чаще применяют 3-4 капсулы в сутки) В дальнейшем доза постепенно снижается, в среднем на 1 капсулу в неделю. Препарат можно вводить вплоть до 20 недели беременности.
Хороший эффект при лечении недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла достигается комбинацией Утрожестана с клостилбегитом, который обычно назначается с 5 по 9 день цикла в дозе 100 мг однократно на ночь. Суть такой комбинации заключается в том, что клостилбегит улучшает процесс созревания фолликула, другими словами – поддерживает первую фазу, создавая условия для формирования в последующем полноценного желтого тела, функцию которого, в случае необходимости, может поддержать Утрожестан.
Если у женщины диагностируется нарушение функции щитовидной железы, и других причин привычного невынашивания беременности выявить не удается, то, вероятно, правильно подобранное эндокринологом лечение может способствовать успешному протеканию беременности.
Инфекция является еще одной из причин привычного невынашивания беременности, лечение которой проводится по принципу ex juvantibus. В связи с тем, что основными возбудителями, ассоциированными с привычным невынашиванием беременности явялются микоплазмы и уреаплазмы, с целью их элиминации можно использовать следующую пропись: офлоксин 200 по 1 таблетке 2 раза вдень, 10 дней, затем вибромицин (или другой препарат доксициклина) по 100 мг 2 раза в день, 10 дней.
Важно отметить, что лечение должно проводиться параллельно обоим партнерам. (Контрольное исследование на наличие данных возбудителей производится через месяц после окончания антибиотикотерапии.), а также, желательно сочетание местного и системного лечения, так как почти все воспалительные процессы урогенитального тракта женщины протекает, как смешанная инфекция, кроме того местнодействующие препараты повышают эффективность терапии. Лучше применять препараты широкого спектра действия, содержащие противовоспалительный компонент. К такому препарату относится препарат Тержинан Французской лаборатории «Бушара-Рекордати», содержащий в себе компоненты, которые эффективно воздействуют практически на весь спектр микроорганизмов, включая условнопатогенную микрофлору. Назначают тержинан по 1 таблетке на ночь в течении 10 дней.
Лечение иммунологических причин привычного невынашивания беременности
Антифосфолипидный синдром
В связи с тем, что антифосфолипидный синдром приводит к развитию тромбозов в плаценте, в основе его лечения лежит использование препаратов с антикоагулянтной активностью, таких как аспирин и гепарин. Так же, для лечения этого синдрома используются кортикостероиды, однако они оказывают много побочных эффектов на организм матери, в связи с чем их использование ограничено.
Комбинация аспирина с гепарином является более эффективным средством лечения антифосфолипидного синдрома по сравнению с комбинацией аспирина с кортикостероидами. Вследствие высокого риска развития остеопороза, кортикостероиды нельзя назначать совместно с гепарином.
При использовании гепарина предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину, вследствие его меньшего влияния на развитие остеопороза. Как показали исследования in vitro гепарин также способен связывать aCL, что собственно может объяснять снижение уровня этих антител у женщин, получающих гепарин.
В целом, лечение антифосфолипидного синдрома не безопасно, даже в случае использования низких доз аспирина. Это связано с возможностью развития тромбоцитопении, которая в свою очередь может привести к появлению ретроплацентарной гематомы, осложняющейся отслойкой нормально расположенной плаценты и гибелью плода. Подчас бывает достаточно трудно определить соотношении пользы и риска при выборе терапии, в связи с тем, что поражение плаценты может происходить у женщин с антифосфолипидным синдромом и без проводимой терапии.
Начинать прием гепарина и аспирина до зачатия – опасно, это связано с риском развития кровотечения во время овуляции. После зачатия аспирин обычно назначается в дозе 81 мг в день, а гепарин в дозе 10000–20000 единиц подкожно. Как уже отмечалось выше, предпочтение должно отдаваться низкомолекулярному гепарину, доза которого составляет 2500–5000 единиц.
Другими подходами к лечению антифосфолипидного синдрома являются плазмаферез и внутривенное введение иммуноглобулинов. Плазмаферез в настоящий момент не рассматривается как эффективный метод лечения привычного невынашивания беременности, поскольку целый ряд исследований показал отсутствие эффекта в тех случаях, когда он применялся изолировано. Использование внутривенных иммуноглобулинов основано на их эффективности в отношении других аутоиммунных заболеваний.
К сожалению, как уже отмечалось выше, ни одно из исследований, посвященных изучению эффективности различных методов лечения привычного невынашивания беременности не соответствует 12 разработанным критериям. Тем не менее, хотя эти исследования и выполнены с погрешностями, исходя из их результатов можно сделать вывод, что проведение антикоагулянтной терапии антифосфолипидного синдрома лучше, чем полное отсутствие какого-либо лечения.
Не менее удручающая ситуация складывается и в отношении лечения аллоиммунных причин привычного невынашивания. Во многом это обусловлено тем, что отсутствуют достоверные подходы к диагностированию этих состояний.
Тем не менее, против ТН1 типа иммунной реакции на антигены трофобласта можно использовать итравагинальное введение прогестерона (Утрожестан) по 100 мг 3 раза в день, начиная с третьего дня после наступления овуляции до 20 недели беременности.Прогестерон также называют "натуральным иммуносупрессором", так как в концентрации, которая наблюдается в маточно-плацентарном кровотоке (10-5 моль/л), прогестерон способен ингибировать фагоцитарную функцию макрофагов, пролиферацию лимфоцитов, функцию НК-клеток и активность цитотоксических Т-клеток. У женщин с верифицированной ТН1 иммунной реакцией на антигены трофобласта, прогестерон может угнетать высвобождение ТН1 цитокинов и других эмбриотоксических факторов.
Несмотря на то, что гипотеза о необходимости наличия блокирующих антител для нормального течения беременности была опровергнута, до сих пор ряд авторов советует использовать аллоиммунотерапию. Она включает в себя активную иммунизацию с использованием лейкоцитов из периферической крови отца и пассивную иммунизацию внутривенным иммуноглобулином.
В результате множества проведенных исследований так и не удалось достоверно показать эффективность иммунизации лейкоцитами в отношении благоприятного исхода беременности. В то же время частота развития побочных эффектов от этой процедуры составляет 1 случай на 50 пролеченных женщин, что выглядит значительно, учитывая тот факт, что побочные эффекты могут угрожать жизни матери и плода. К побочным эффектам иммунизации лейкоцитами отца относятся: транфузионный синдром, развитие аутоиммунной патологии, сенситизация эритроцитов и тромбоцитов, инфекции, прекращение внутриутробного развития плода, реакция по типу "трансплантат против хозяина" и тромбоцитопения, ведущая к неонатальной гибели плода.
Проблема побочных эффектов от иммунизации лейкоцитами отца и отсутствие достоверных данных об эффективности данной процедуры заставила многих отказаться от этой методики. В замену активной иммунизации стало широко популяризироваться использование внутривенных иммуноглобулинов для лечения привычного невынашивания.
Ни одно из исследований, посвященных применению внутривенных иммуноглобулинов не содержит достоверных данных об эффективности этого метода. Так в ряде протоколов не производилось деление женщин в зависимости от их возраста и количества перенесенных выкидышей. В других выявляются погрешности в рандомизации или отсутствует плацебо контроль.
Терапия внутривенными иммуноглобулинами очень дорогая. К побочным эффектам этой терапии относятся: гипотензия, тошнота и головная боль. У женщин с дефицитом IgA на фоне введения внутривенного иммуноглобулина возможно развитие анафилактического шока. Кроме того, до сих пор не известны отсроченные эффекты от этого лечения. Есть достаточно реалистичные предположения, что внутривенные иммуноглобулины могут содержать латентные вирусы, к примеру, вирус коровьего бешенства, так как для приготовления одного флакона иммуноглобулинов используется кровь 150 доноров.
Стремительное развитие молекулярной иммунологии и трансплантационной биологии поможет в будущем создать новые подходы к иммунотерапии привычного невынашивания беременности. В арсенале средств иммунотерапии в будущем могут быть иммунные клетки, факторы роста цитокинов, антицитокины, растворимые рецепторы цитокинов и блокаторы рецепторов. Во многом реализация такого лечения зависит от выявления и изучения инициализирующих антигенов или антигена, запускающих каскад иммунных реакций, приводящих к прерыванию беременности.
Другие терапевтические подходы
Для лечения привычного невынашивания беременности неясного генеза была предложена методика ЭКО и ПЭ. Проведенное исследование показало, что женщины с привычным невынашиванием имеют схожую с контрольной группой частоту наступления беременности, однако в 50 % случаев у женщин с привычным невынашиванием даже при использовании данного метода происходили выкидыши. В принципе, эти данные не выглядят удивительными, поскольку в этом исследовании не проводилось изучение яйцеклеток и эмбрионов на предмет наличия в них хромосомных нарушений.
В то же время, применение методики ЭКО с использованием донорской яйцеклетки для лечения привычного невынашивания беременности оказалось высоко эффективным. Так, согласно одному исследованию, частота срочных родов у женщин с привычным невынашиванием после проведения данной процедуры достигала 86 %, при этом частота выкидышей составила лишь 11 %. Не удивительно, что авторы исследования предположили, что в основе репродуктивных нарушений лежит патология яйцеклетки. Тем не менее, похоже, что ЭКО с использованием донорской яйцеклетки может быть эффективным средством лечения привычного невынашивания беременности в особенности у женщин после 35 лет, вследствие наличия у них высокого процента яйцеклеток к дефектным хромосомным аппаратом.
Альтернативным подходом к решению этой проблемы может быть отказ от использования донорской яйцеклетки, в особенности при достаточном резерве фолликулярного аппарата яичников, и проведение преимплантационной генетической диагностики.
Флюоресцентная гибритизация in situ с флюорохроммеченными, хромосом-специфичными пробами, позволяющая получать разноцветные сигналы более, чем от пяти исследуемых хромосом, дает возможность проведения численного хромосомного анализа биопсии бластомеры на преимплантационном этапе. Другая техника, называющаяся сравнительной геномной гибритизацией, позволяет за один день проводить преимплантационную генетическую диагностику всех хромосом из одной бластомеры. Также существует еще ряд методик, к которым относятся спектральное кариотипирование клетки на стадии метафазы и анализ полярного тела. Генетический анализ первого полярного тела служит для выявления анеуплоидии, обусловленной неразделением хромосом во время первого мейотического деления.
Нарушения, возникшие во время второго мейотического деления, такие как трисомия 18 хромосомы, могут быть обнаружены при генетическом анализе второго полярного тела. В то же время анализ полярного тела не позволяет выявить анеуплоидию отцовского происхождения или возникшую после оплодотворения. Несмотря на все выше сказанное, важно отметить, что генетическая диагностика не является рутинным методом в лечении привычного невынашивания беременности, и в первую очередь вследствие того, что она может привести к появлению мозаицизма. Кроме того, все использующиеся методики до сих пор являются экспериментальными.
Помимо описанных выше патогенетических вариантов лечения привычного невынашивания беременности, существует, если можно так сказать, неспецифическая, фоновая терапия, цель которой в основном заключается в снятии тонуса миометрия. Испокон веков, при угрозе выкидыша применялся стандартный набор препаратов: но-шпа, свечи с папаверином и магнезия. Безусловно, данная терапия оказывает какой-то эффект на матку, но все-таки ее стоит относить к категории "отвлекающей терапии", которая тоже необходима. Самым "неприятным" для пациенток препаратом из перечисленных выше является магнезия. В настоящий момент ввести магний в организм женщины можно и более удобным способом, используя препарат Магне В6. Это комбинированный препарат, содержащий 470 мг магния лактата и 5 мг пиридоксина хлоргидрата. Обычно его назначают по 1 таблетке 3 раза в сутки.
Прогноз
Вероятность справиться с проблемой привычного невынашивания и родить здорового ребенка, в настоящий момент достаточно высока. Успех во многом зависит от возраста матери и количества перенесенных выкидышей. Очевидно, что большое значение имеет не только точное установление причины невынашивания, но и методичное построение тактики лечения пациентки, учитывающее все возможные последствия и результаты. Большое внимание должно уделяться раннему периоду беременности, поскольку в случае выявления сердечной деятельности плода на 5–7 недель беременности, вероятность удачного исхода беременности составляет в среднем 77 %.
Источник информации: http://medi.ru