Муковисцидоз (от лат. mucos – слизь, viscidus – вязкий, липкий) – одно из наиболее часто встречающихся, наследственно обусловленных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, характеризующееся поражением экзокринных желез, преимущественно бронхолегочной и пищеварительной систем, отличающееся тяжелым течением и серьезным прогнозом.
В «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» X Пересмотра (ВОЗ) муковисцидоз (MB) отнесен к классу IV – «болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушения обмена веществ» и включает подрубрики: Е84.0 – MB с легочными проявлениями, Е84.1 – с кишечными проявлениями, Е84.8 – с другими проявлениями, Е84.9 – неуточненный.
Длительное время считалось, что MB является редким заболеванием, однако данные последних лет, основанные на результатах углубленных исследований, свидетельствуют о том, что в большинстве стран Европы и в целом мире данная патология встречается в среднем с частотой 1:2500-3000 новорожденных.
Несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении генетической природы заболевания, патогенеза и лечения, MB представляет собой серьезную и актуальную проблему практического здравоохранения. Более того, в настоящее время MB является не только медицинской, но и социальной проблемой. Это обусловлено ранней инвалидизацией больных, низкой продолжительностью жизни (до 40 лет), высокой стоимостью жизненно важных лекарственных средств, необходимостью постоянного проведения полимедикаментозного лечения и длительного наблюдения, обязательностью выполнения обучающих программ, которые, наряду с другим обеспечивают качество жизни пациента.
Следует также учесть, что в развитых странах в последнее время отмечается рост числа больных MB подростково-юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о его трансформации из категории ранее фатального для ребенка заболевания (срок жизни до 5-ти лет) в хроническую патологию детей старшего возраста и взрослых (со сроком жизни до 40 лет).
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ MB
В основе заболевания лежит мутация гена трансмембранного регулятора MB (МВТР). Данный ген открыт в 1989-м году, содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и находится в середине длинного плеча 7-й хромосомы. На сегодня выявлено более 1000 мутаций, ответственных за развитие симптомов MB.
Учитывая аутосомно-рецессивный тип наследования, оба родителя изначально гетерозиготны по аномальному гену МВТР, т.е. являются его носителями – и вероятность рождения ребенка с MB, независимо от количества последующих беременностей у матери, составляет 25%. Мутации гена МВТР в гомозиготном состоянии (т.е. у заболевшего ребенка) ведут к нарушению синтеза белка, формирующего хлорный канал в мембранах эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки желез внешней секреции, который обеспечивает пассивный транспорт ионов хлора. Именно названный белок определяют как муковисцидозный трансмембранный регулятор.
ПАТОГЕНЕЗ
В целом сущность процесса обусловлена нарушением секреторной функции экзокринных мукозных и серозных желез организма. Возникающий нарушенный транспорт электролитов (главным образом ионов хлора и, в меньшей степени, натрия, кальция), которому сопутствуют уменьшение баланса воды на поверхности железистого эпителия, недостаточная секреция бикарбонатов и наличие аномального мукопротеина совокупно ведут к повышению вязкости секрета экзокринных желез.
Принимая во внимание системный характер нарушений функции экзокринных желез при MB. у ребенка имеют место во многом сходные, идентичные механизмы развития болезни. Вместе с тем, следует подчеркнуть некоторые особенности патогенеза в зависимости от «шокового» органа и, соответственно, клинической формы заболевания.
При MB, как отмечалось, поражаются преимущественно бронхолегочная система (БЛС), поджелудочная железа (ПЖ) и реже – печень, кожа, а в более старшем возрасте – органы репродуктивной системы.
В случаях вовлечения БЛС в результате выработки избыточного количества вязкого, густого секрета и его накопления в просвете бронхов происходит выраженная обтурация мелких бронхов и бронхиол с последовательным развитием бронхообструктивного синдрома. Последний усугубляется парезом реснитчатого эпителия и затруднением естественного пассажа мокроты. В этих условиях создаются существенные предпосылки для колонизации бронхиального дерева бактериальной флорой и развития здесь воспаления.
Среди большого разнообразия патогенных микроорганизмов у детей с MB наиболее распространенными являются золотистый стафилококк, палочка инфлюэнцы, а также синегнойная палочка, ее мукоидный и немукоидный штаммы. Последняя чаще (у 80-85 % обследованных) высевается у детей после первого-второго года болезни на фоне лечения антибиотиками, действующими преимущественно на стафилококковую флору трудно поддается эрадикации, особенно ее мукоидные формы, которые окружены капсулой (альгинатом), что определяет устойчивость данной бактерии к антибиотикам, факторам иммунной защиты и формирует, тем самым, хронический характер течения синегнойной инфекции. В последние годы заметно возросла роль Burcholderia cepacia ввиду ее полирезистентности к антибиотикам и трансмиссивности штаммов.
Важно заметить, что манифестации микробно-воспалительного процесса уже в первые месяцы и годы жизни позволяет реализоваться несостоятельность иммунных механизмов резистентности организма, в частности, снижение секреторного компонента Ig A, противовирусного иммунитета, интерферонобразования, фагоцитарной функции лейкоцитов, количества и функциональной активности макрофагов («спящие макрофаги»), а также нередкое наслоение острых; респираторных вирусных; инфекций.
Развившееся в подобных, условиях воспаление, в свою очередь, ведет к отеку слизистых бронхов, повторному нарастанию бронхообструкции. повышенной продукции и застою в бронхах вязкого секрета и т.д.Таким образом, формируется порочный круг: обструкция – инфекция – воспаление – обструкция...
По мере нарастания тяжести заболевания признаки воспаления бронхов становятся очевидными, разрушаются клеточные структуры, обеспечивающие целостность бронхов, образуются бронхиоло- и бронхоэктазы. Возникающая уже на ранних стадиях MB облитерация мелких бронхов ведет к формированию ателектазов и развитию эмфиземы. Прогрессирование процесса определяет развитие более глубоких бронхоэктатических и паренхиматозных, легочных изменений, в результате чего происходят нарастание гипоксии, легочной гипертензии и формирование легочного сердца. В этой связи прогноз заболевания, продолжительность жизни пациента определяются степенью вовлечения в общепатологический процесс именно бронхолегочной системы.
Основные патогенетические механизмы в случаях поражения ПЖ сводятся к следующему. Из-за нарушенного анионного транспорта в ацинусах и выводных протоках железы в секрет не поступает необходимое количество жидкости, что делает его вязким. Белки, входящие в состав секрета, преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их частичную или полную закупорку. В результате панкреатические ферменты, вырабатывающиеся в ацинусах, с одной стороны, не попадают в просвет двенадцатиперстной кишки, а с другой, их активность ведет к аутолизису ткани собственной железы.
По мере прогрессирования процесса железистая ткань постепенно атрофируется, развиваются диффузный фиброз и кистозные изменения мелких и средних протоков ПЖ. Подобное поражение железы обусловливает нарушение процессов переваривания и всасывания в кишечнике преимущественно жиров и белков, что проявляется в виде стеатореи и креатореи.
В ряде случаев у новорожденных с MB (примерно у каждого пятого) на фоне нарушенного транспорта хлора, натрия и воды, в дистальном отделе тонкой кишки в результате закупорки густым и вязким меконием возникает мекониальный илеус. Еще реже в качестве клинического диагностического эквивалента MB может выступать затянувшаяся желтуха периода новорожденности, связанная с «синдромом сгущения желчи», последовательным развитием дистрофии гепатоцитов, фиброза и билиарного цирроза печени.
Клиническая картина MB достаточно многообразна, зависит от возраста ребенка, тяжести поражения отдельных, органов и систем, длительности заболевания, а также адекватности проводимой терапии.Большинство педиатров-исследователей выделяют следующие основные формы MB:
Некоторые авторы выделяют также печеночную с явлениями цирроза, портальной гипертензии и асцитом, изолированную электролитную (псевдосиндром Баретта), мекониальную непроходимость, атипичные и стертые формы MB.
Вместе с тем, согласно приказу министра здравоохранения №499 от 28.10.2003 года, «...с целью предупреждения распространенности туберкулеза и неспецифических заболеваний легких. унификации подходов к оказанию помощи фтизиопульмонологическим больным...», наряду с другим, утверждены инструкция по клинической классификации MB, консенсус диагностики, лечения и профилактики MB.
Классификация:
Превалирование тех или иных, клинических проявлений, характерных для MB в различные возрастные периоды, в значительной степени определяется типом мутации (или мутациями).
Так, уже в периоде новорожденности примерно у 10-15% больных. MB развивается мекониальный илеус (дистальный интестинальный мекониальный обструктивный синдром), который в первые дни жизни ребенка проявляется симптомами частичной (реже полной) кишечной непроходимости. В подобных, случаях серый, замазкообразный меконий находится в просвете тонкой кишки, чаще в области илеоцекального канала. У ребенка появляются рвота с примесью желчи, беспокойство, вызванное коликообразной болью, увеличение живота в размерах, в правой подвздошной области пальпируются каловые массы, меконий не отходит. Рентгенологически определяются характерные «пузырьки» и вздутие петель кишки при отсутствии уровня жидкости, а выполненная контрастная клизма выявляет микроколонии.
В грудном возрасте и в первые годы жизни у ребенка с классическим вариантом течения MB наблюдаются симптомы, свидетельствующие о поражении как респираторной, так и пищевой систем. В частности, отмечается стойкий, вначале сухой и редкий, затем прогрессирующий до хронического, навязчивый, частый, малопродуктивный кашель, который нередко провоцирует рвоту. При объективном исследовании у пациента наблюдается учащенное дыхание, умеренное втяжение нижних межреберных мышц, увеличение переднезаднего размера грудной клетки.
В период присоединения и активации бронхопульмональной инфекции выслушиваются влажные мелко- и крупнопузырчатые, а также сухие хрипы, отмечаются признаки интоксикации. Микробно-воспалительный процесс в легких у таких больных, как правило, носит затяжной, рецидивирующий характер, принимая постепенно хроническое течение. На рентгенограмме органов грудной полости обнаруживают различной степени уплотнение стенок бронхов, нередко ателектазы в сегментах и долях (чаще правой верхней) легкого.
Описанным бронхолегочным изменениям примерно у 90 % больных сопутствуют признаки функциональной недостаточности поджелудочной железы в виде различной степени выраженности симптомов мальабсорбции и стеатореи, которые с возрастом также прогрессируют. У детей отмечается частый, обильный, зловонный, маслянистый стул с непереваренными включениями, а каловые массы с трудом смываются с пеленок, с горшка. Стойкий синдром мальабсорбции последовательно ведет к вторичному дефициту жирорастворимых, витаминов А, Д, Е и К.
Примечательно, что в этом возрасте у ребенка из-за повышенного выведения через кожу солей родители замечают избыточно соленый вкус пота, а также нередкое появление на коже очень мелких кристаллов соли. В свою очередь, повышенная потеря солей через потовые железы ведет к затяжной гипоэлектролитемии с истощением в организме запасов натрия и хлора.
Существенным проявлением MB в первые годы жизни следует считать задержку физического развития.Важно заметить, что у каждого заболевшего ребенка может преобладать какой-либо один из трех ведущих синдромов: отставание в физическом развитии, респираторный или кишечный синдром.
У дошкольников и школьников первые признаки MB развиваются крайне редко. Однако, в случаях маломанифестного течения болезни и несвоевременной диагностики ведущим являются исподволь формирующиеся, выраженные диффузные и стойкие изменения со стороны легких, что резко ухудшает прогноз заболевания. В подобных, случаях у детей персистируют респираторные симптомы.
Выслушиваются, обычно с двух сторон, разнообразные хрипы, при перкуссии часто выявляют коробочный оттенок звука.Рентгенологическая картина отличается сочетанием перибронхиальных, ателектатических, инфильтративных и склеротических изменений на фоне выраженной эмфиземы, а также резко усиленного и деформированного легочного рисунка. При бронхологическом исследовании у больных, обнаруживают распространенные бронхиальные деформации, типичные для MB: каплевидные бронхоэктазы (полости перибронхиальных абсцессов), изменения ходов бронхов и уменьшение числа мелких контрастируемых разветвлений бронхов (вид «коряги»).
Среди признаков кишечного синдрома MB в этом возрасте необходимо отметить рецидивирующие кишечные колики, снижение аппетита, диспепсические расстройства, вздутие кишечника, запоры, пальпируемые каловые массы, мышечное напряжение в правом нижнем квадранте живота, а также наличие уровней жидкости при выполнении обзорной рентгенограммы органов брюшной полости.
Описанная симптоматика является следствием накопления в виде комков каловых, масс, смешанных с густым клейким секретом слизистой в области слепой кишки и дистальных отделах тонкого кишечника, что и объясняет развитие у больного синдрома дистальной интестинальной обструкции.
Кроме того, при MB у детей этого возраста могут иметь место отставание в весе и росте, симптом «барабанных, палочек», наличие кристалликов соли на коже, признаки гипотонической дегидратации, гепатомегалия, панкреатит, сахарный диабет, выпадение прямой кишки, гипоэлектролитемия и метаболический ацидоз.
ДИАГНОСТИКА
Общеизвестно, что отсроченность диагноза, а значит и отсутствие адекватной терапии может привести к развитию у ребенка с MB необратимых изменений со стороны легких и поражению желудочно-кишечного тракта с последовательными хронической недостаточностью питания и отставанием в физическом развитии.
Диагноз устанавливается на основании типичных, клинических проявлений заболевания и подтверждается высоким уровнем натрия и хлора в секрете потовых, желез (потовая проба). Вместе с тем, учитывая высокую степень ответственности, окончательное установление диагноза MB правомочно только на основании конкретных достоверных доказательств. Кроме того, диагностике MB в значительной мере способствует целенаправленно собранный генеалогический анамнез, т.к. в процессе опроса родителей нередко можно выявить сведения, указывающие на семейную отягощенность по данному заболеванию (наличие MB у сибсов и т.п.).
Несмотря на открытие гена MB и множества его мутаций, одним из основных патогномоничных методов диагностики по-прежнему остается лотовый тест (ЦТ). Достоверность его считают равной 95-99%.Стандартная методика (метод Гибсона-Кука) предусматривает использование количественного ионофореза пилокарпина.
Концентрацию ионов натрия определяют с помощью пламенной фотометрии, а ионов хлора – титрования. Хотя у большинства детей, страдающих MB, концентрация хлора оказывается выше 80 ммоль/л, диагностическим критерием заболевания является значение содержания обоих ионов в потовой жидкости, превышающее 60 ммоль/л. При положительном результате потовую пробу необходимо повторить, т.к. для окончательного заключения о диагнозе, наряду с типичными клиническими проявлениями, требуется получение 2-3-х положительных результатов пробы.
Панкреатическая недостаточность, которую по данным различных исследователей имеют 85-95% больных MB, проявляется, в основном, нарушением ассимиляции жира и стеатореей той или иной степени.
Тесты, подтверждающие панкреатическую недостаточность.
Самым простым, непрямым методом является микроскопическое исследование кала, когда у больных с проявлениями недостаточности функции ПЖ обнаруживают маслянистые капельки нейтрального жира.Подтверждает панкреатическую недостаточность у детей с MB и определение концентрации фекального трипсина, которая, как правило, бывает низкой или нулевой. Кроме того, очень низкая или неопределяемая концентрация иммунореактивного трипсина четко свидетельствует об экзокринной недостаточности ПЖ, которая у большинства детей с MB выявляется на первом году жизни.
Наиболее современным и информативным методом исследования следует считать иммуноферментный тест на определение эластазы-1 (протеолитический фермент ПЖ) в кале, который объективно отражает степень экзокринной недостаточности железы независимо от характера проводимой заместительной терапии панкреатическими ферментами.Данный метод определения панкреатической эластазы-1 в стуле характеризуется наряду со специфичностью точностью, простотой выполнения и неинвазивностью.
Для выяснения степени тяжести бронхолегочного поражения и оценки эффективности проводимой терапии MB у детей старше 6-ти лет используют исследование функции внешнего дыхания. С этой целью показано определение с помощью портативного пикфлуометра пиковой скорости выдоха по результатам спирометрии – суммарного объема вдоха при форсированном максимальном выдохе, после максимального глубокого вдоха, а в случаях прогрессирования хронического бронхолегочного процесса – исследование форсированного выдоха за 1 секунду.
Что касается возможностей неонатальной диагностики MB, то ее значение очень велико, т.к. она может позволить определить истинные показатели распространенности заболевания в тех или иных регионах, своевременно его диагностировать и, соответственно, назначить адекватное лечение. Заключается подобная, достаточно дорогостоящая, диагностика в определении концентрации иммуноактивного трипсина (ИРТ) в высушенных пятнах крови новорожденных, где в случаях MB нормальное значение увеличивается в 5-10 раз. Исследование проводится с помощью радиоиммунного или ферментосвязанного анализа.
Генетическое тестирование с учетом уже известных более 1000 мутаций, связанных с MB крайне дорогостоящее. При этом, если ни одну из 10-ти наиболее часто встречающихся в том или ином регионе мутаций ни в одной из хромосом обследованного установить не удается, вероятность подобной верификации диагноза резко снижается.
Пренатальная диагностика.
Как отмечалось, вероятность рождения ребенка с MB в семье, где уже есть такой больной, составляет 25% при каждой последующей беременности. В настоящее время ввиду возможности ДНК-диагностики у конкретного ребенка с MB и его родителей, дородовая диагностика MB у плода стала реальной. Обоим родителям еще до планирования беременности необходимо провести ДНК-диагностику и проконсультироваться у врача-генетика. Подобная диагностика предоставляет 96-100% гарантии рождения ребенка без MB. С этой целью в строго определенные сроки беременности (8-12 неделя) врач-генетик проводит генетическую либо биохимическую (18-20 неделя) диагностику MB у плода.
ЛЕЧЕНИЕ
Лечение MB является сложной, трудоемкой, дорогостоящей и в то же время важной задачей практического здравоохранения. Терапия включает непосредственное лечение заболевания и мероприятия по реабилитации, а также медико-социальной адаптации больных MB.
Непременными составляющими лечения детей с MB являются заместительная ферментотерапия препаратами ПЖ, антимикробная и муколитическая терапия, витамины, диета, лечебная физкультура, физиопроцедуры.
Базисная терапия MB.
Диетотерапия предполагает получение больным в течение суток 35-45% калорий за счет жиров, 15% – белков, 45-50% – углеводов. Дополнительно принимают соль: дети до 3-х лет – 2-3 г/сутки, старше 3-х лет – 3-5 г/сутки. Продукты не должны быть обезжиренными, с достаточным содержанием грубой клетчатки.
До настоящего времени для коррекции нарушенной функции ПЖ больные получали препараты панкреатина, кишечные ферменты, липотропные вещества и т.п. Новые возможности терапии MB открылись с появлением инкапсулированных микрогранулированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой, в частности препарат креон. Подобные технологические свойства препарата защищают содержащуюся в нем панкреатическую липазу от инактивации в кислой среде желудка и обеспечивают ее максимальную активность в двенадцатиперстной кишке.
Заместительная ферментотерапия креоном сопровождает каждый прием пищи. Суточная доза рассчитывается по уровню липазы – 1-10000 ед./кг массы/день в зависимости от степени недостаточности ПЖ и делится на каждый прием пищи с учетом количества и качества (особенно содержания жира) еды. Коррекция дозы проводится до отсутствия нейтрального жира в копрограмме. Детям до 6-ти лет не рекомендуется использование высококонцентрированных ферментов.
В нетяжелых случаях для устранения проявлений синдрома дистальной интестинальной обструкции необходимо пересмотреть дозу панкреатических ферментов, организовать адекватное поступление жидкости и клетчатки с пищей. При более тяжелом течении обструкции хороший эффект оказывает Дуфалак, иногда назначаемый одновременно с прокинетиками. После исчезновения синдрома дистальной интестинальной обструкции дети длительное время с профилактической целью получают Дуфалак по 5-15 мл в сутки (в зависимости от возраста).
В лечении детей раннего возрастав качестве как основного, так и дополнительного продукта питания целесообразно использовать специальные лечебные смеси (Прегестимил, Пепти-Юниор и др.).В случаях бронхолегочных изменений - муколитики. В частности: N-ацетилцистеин (Ацетилцистеин-ФС) - детям в возрасте до 2-х лет 150 мг/сутки; 2-6-ти лет – до 300 мг/сутки; 6-10-ти лет – 450 мг/сутки; 10-ти лет и старше – 600 мг/сутки. S-карбометилцистеин – детям в возрасте до 2-х лет – до 15 мг/сутки; 2-5-ти лет до 22 мг/сутки; 5-12-ти лет – до 45 мг/сутки; 12-ти лет и старше - до 150 мг/сутки. Возможно сочетание амброксола гидрохлорида с ацетилцистеином или с карбоцистеином.
Следует учитывать, что амброксола гидрохлорид усиливает действие антибиотиков и поэтому их следует применять одновременно.В случае активности бронхопульмональной инфекции применяется антибиотикотерапия.
При выборе антибиотика учитывают результаты микробиологичеких исследований слизи дыхательных путей. Предпочтение отдается амоксициллину с лавулоновой кислотой, цефуроксиму, аминогликозидам. Наиболее эффективны ципрофпоксацин, цефтазидим, тобрамицин (ингаляционно или парентерально), колимицин, имипенем и др.
После проведения курсов антибактериальной терапии, в связи с обострением бронхолегочного процесса, степень дисбактериоза значительно возрастает. Для стимуляции роста эндогенной микрофлоры целесообразно назначение про- и пребиотиков. Среди последних следует особенно выделить Дуфалак, который, попадая в толстый кишечник в неизмененном виде, служит питательным субстратом для сахаролитических бактерий. В процессе бактериального разложения лактулозы снижается рН содержимого толстой кишки. За счет этого повышается осмотическое давление, которое ведет к задержке жидкости в просвете кишки и усилению перистальтики.
Использование лактулозы как источника углеводов и энергии приводит к увеличению бактериальной массы, что сопровождается активной утилизацией аммиака и азота аминокислот. Это в конечном итоге объясняет профилактический и терапевтический эффекты лактулозы (в т. ч. при запорах, сальмонеллезных энтеритах, сахарном диабете и др.).
Назначаются также поливитамины, которые содержат водо- и жирорастворимые витамины и минералы (Se, Mo, Zn), карнитина гидрохлорид, кардонат. Среди физических методов прибегают к вибрационному массажу, перкуссии. Физические методы мобилизации и выведения слизи проводят ежедневно сами больные, их родители или специалисты.
Источник информации: http://solvay-pharma.com.ua