Врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВГКН) объединяет группу заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов стероидогенеза коры надпочечников, необходимых для синтеза кортизола. 90-95% случаев заболевания обусловлено неполноценностью 21-гидроксилазы [1].
Несмотря на прогресс в изучении патогенеза, диагностики, молекулярно-генетических аспектов 21-гидроксилазной недостаточности, вопросы терапии этих пациентов остаются недостаточно изученными. До 80-х годов 20-го века терапии минералокортикоидными препаратами отводилась второстепенная роль [2, 3]. Распространенным было мнение, что лечение минералокортикоидами необходимо только при сольтеряющей форме ВГКН и только у детей раннего возраста [2]. Между тем, рядом зарубежных и отечественных исследователей показано существование «субклинической» активации синтеза минералокортикоидов при простой форме заболевания, а также тесная взаимосвязанность синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов в коре надпочечников [4–6]. Эти наблюдения объясняют сложность подбора дозы глюкокортикоидного препарата у многих больных с ВГКН, когда, несмотря на появление и прогрессирование симптомов передозировки глюкокортикоидов, нормализации лабораторных показателей заболевания не происходило. А.Н. Тюльпаков (1991) предложил у больных с сольтеряющей формой ВГКН вначале достигать нормализации минералокортикоидных нарушений, после чего подбирать оптимальную дозу глюкокортикоидного препарата [4]. В настоящее время необходимость комбинированной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами при простой форме ВГКН является доказанной [4, 5, 7]. Однако, большинство исследований проводилось у детей, тогда как вопросы коррекции терапии у взрослых практически не освещены в литературе.
Целью исследования являлась оценка показателей гипофизарно-адреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем у больных с сольтеряющей и простой формами ВГКН при коррекции заместительной терапии глюкокортикоидами и минералокортикоидами для оптимизации лечения этих пациентов.
Материал и методы исследования
Обследованы 36 больных с классическими формами ВГКН вследствие дефекта 21-гидроксилазы в возрасте от 15 до 48 лет (средний возраст 20±3 года). 19 пациентов (8 мужчин и 11 женщин) страдали сольтеряющей формой (СФ), 17 (6 мужчин и 11 женщин) – простой формой (ПФ) ВГКН. У больных с сольтеряющей формой ВГКН диагноз был установлен в возрасте 30±6 дней. В группе больных с простой формой заболевания диагноз был установлен в среднем в 3,2±2,5 года.
Заместительную гормональную терапию проводили всем больным с момента установления диагноза. 84% больных с СФ и 29% пациентов с ПФ заболевания принимали глюкокортикоидный препарат в сочетании с минералокортикоидным препаратом «Кортинефф» (табл. 1). Контрольную группу составили 38 здоровых лиц (25 женщин и 13 мужчин) в возрасте от 15 до 43 лет (средний возраст 23,9±8,1 года).
Для оценки функции гипофизарно-надпочечниковой и ренин-ангиотензиновой систем исследовали уровни 17-гидроксипрогестерона (17-ОНР), альдостерона (АЛ) в сыворотке крови, активность ренина плазмы (АРП) методами радиоиммунного и иммуноферментного анализа с использованием стандартных наборов. Определяли уровни предшественников альдостерона – кортикостерона (В) и 11-дезоксикортикостерона (ДOC) в сыворотке крови методом фазово-обращенной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Забор крови для исследования гормональных показателей производили через 2-2,5 часа после приема утренней дозы препаратов. Некоторые больные обследовались 2-3-кратно.
Статистическая обработка полученных результатов осуществлялась c помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). Проверку статистических гипотез проводили на основании непараметрических методов (Манна-Уитни, Вилкоксона). Критерием статистической значимости получаемых выводов считали общепринятую в медицине величину р<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование содержания 17-ОНР, АЛ и АРП в сыворотке крови через 2-2,5 часа после приема препаратов заместительной терапии является традиционным подходом в мониторинге больных с 21-гидроксилазной недостаточностью и позволяет оценить эффективность разовых доз препаратов [8]. Средние значения уровней 17-ОНР, АРП, АЛ, В, ДOC при декомпенсации СФ и ПФ значимо превышали аналогичные показатели компенсированных пациентов и здоровых лиц (табл. 2). Самые высокие уровни АЛ и его предшественников в крови выявлялись у больных с ПФ ВГКН в стадии декомпенсации, что свидетельствует о компенсаторном гиперальдостеронизме, предотвращающем развитие сольтеряющих кризов при простой форме 21-гидроксилазной недостаточности [4]. Повышение АЛ и его предшественников у некоторых больных с СФ ВГКН является следствием генетического полиморфизма заболевания и подчеркивает условность подразделения ВГКН на простую и сольтеряющую формы [4, 7].
При лабораторном выявлении декомпенсации ВГКН проводилась коррекция доз препаратов заместительной терапии, после чего повторно исследовались уровни гормональных показателей в крови.
Показатели пациентов с СФ ВГКН оценивались в 2 подгруппах. В подгруппе СФ-1 (n=5) пациентам повышали дозу глюкокортикоидного и минералокортикоидного препаратов. Доза кортизона была повышена 4 больным на 3,125–12,5 мг в сутки (в среднем на 8,6±4,18 мг/сутки), гидрокортизона – одной больной на 2,5 мг в сутки. Доза кортинеффа повышена на 25–75 мкг в сутки. После повышения средние суточные дозы кортизона и кортинеффа составили соответственно 38,1±9,5 мг/м2 и 57,2±21,0 мкг/м2 поверхности тела в сутки.
Во второй подгруппе (СФ-2) пациентов с сольтеряющей формой ВГКН (n=12) для достижения компенсации заболевания повышали дозу только глюкокортикоидного препарата. По 4 пациента во 2-й подгруппе принимали комбинацию кортизон+кортинефф и гидрокортизон+кортинефф, 1 пациентка получала монотерапию кортизоном и 1 пациентка принимала преднизолон с кортинеффом. После коррекции дозы пациенты принимали в среднем 36,4±8,1 мг/м2 в сутки кортизона и 17,4±1,6 мг/м2 в сутки гидрокортизона. Доза кортинеффа не повышалась и составляла в среднем 40,8±15,52 мкг/м2 в сутки.
Снижение уровня 17-ОНР в обеих подгруппах было сравнимо, но более выраженное снижение уровней АРП, АЛ, В, ДOC в крови отмечалось в подгруппе СФ-1, тогда как в подгруппе СФ-2 желаемого снижения показателей минералокортикоидного синтеза не было достигнуто (рис.).
Среди пациентов с декомпенсированной ПФ ВГКН 12 человек принимали кортизон в среднем в дозе 32,5±6,8 мг/м2 в сутки (подгруппа ПФ-1), и 5 человек получали монотерапию преднизолоном в средней дозе 6,3±0,5 мг/м2 в сутки (подгруппа ПФ-2).
Для достижения компенсации у всех пациентов в подгруппе ПФ-1 увеличивали дозу кортизона на 2,625–12,5 мг в сутки (в среднем на 7,6±3,9 мг в сутки). Средняя суточная доза кортизона после повышения в данной подгруппе составила 37,3±7,6 мг/м2 поверхности тела. 5 пациентам подгруппы ПФ-2, получающим преднизолон, был назначен кортинефф в дозе 25–62,5 мкг. После коррекции терапии средние суточные дозы преднизолона и кортинеффа в данной подгруппе составили 7,0±1,22 мг/м2 и 26,5±6,24 мкг/м2 поверхности тела.
Снижение уровня 17-ОНР, АЛ в крови произошло в обеих подгруппах пациентов с ПФ ВГКН, что сопровождалось нормализацией содержания предшественников альдостерона – В и ДOC (рис.).
При анализе потребности в минералокортикоидах у больных с ВГКН было выявлено, что средняя доза кортинеффа при СФ составляла 56,3±6,1 мкг/м2/сутки, а при ПФ – 26,5±6,1 мкг/м2/сутки. При приеме препарата в указанных дозировках выявляются нормальная АРП, нормальные или пониженные уровни альдостерона, В и ДOC. Таким образом, комбинированное лечение преднизолоном и кортинеффом при ПФ приводит к достижению лабораторной компенсации, причем потребность в минералокортикоидных препаратах практически вдвое ниже, чем при СФ, что отмечалось другими авторами [4].
Выводы