Введение:
Многие годы генитальный герпес (ГГ) оставался вне зоны внимания врачей практического здравоохранения, что было связано прежде всего с недостаточными возможностями лабораторной диагностики герпесвирусной инфекции, недооценкой роли вируса простого герпеса (ВПГ) в инфекционной патологии человека, а также отсутствием эффективных методов лечения.
В настоящее время ситуация качественно изменилась: появились новые методы диагностики герпесвирусной инфекции на основе молекулярно-биологических принципов, разработаны эффективные методы лечения, во врачебной среде формируется понимание важности проблемы ГГ и его осложнений, касающихся в первую очередь репродуктивного здоровья человека и неонатальной патологии.
Эпидемиология
В начале 70-х годов прошлого века в США и странах Европы был отмечен резкий рост заболеваемости ГГ, которая к 80-м годам увеличилась 10-кратно и составила в Англии и Франции - 80, а в США -178 случаев на 100 тыс. населения [1, 2-4]. Так, в 1999 г. в мире было зарегистрировано 86 млн. больных ГГ (IFMH, 1999). По сравнению с 80-ми годами к концу столетия число зарегистрированных случаев ГГ возросло в США на 13-40%, в странах Европы - на 7-16%. Наиболее высокий рост достиг в Африке - 30-40% [5].
В России официальная статистика ГГ проводится только с 1993 г., и за 5 лет (1994-1999 гг.) заболеваемость увеличилась с 7,4 до 16,3 случая на 100 тыс. населения [6, 7]. Учитывая, что у 20-30% больных ГГ в течение первых 2-3 лет развивается рецидив, общее число таких больных постоянно возрастает, поэтому установить истинное число заболевших не представляется возможным [8-13].
В настоящее время достаточно определенно обозначились причины роста заболеваемости ГГ и основные факторы распространения возбудителя инфекции [14-17]:
ГГ может вызывается вирусами простого герпеса 2-го (ВПГ-2) и 1-го (ВПГ-1) типов и встречается во всех популяционных группах, причем наиболее высокая заболеваемость зарегистрирована в возрастных группах 20-29 и 35-40 лет [18, 19, 4]. Штаммы, относящиеся к одному и тому же антигенному типу, могут отличаться по иммуногенности, вирулентности, устойчивости к воздействию различных физических и химических факторов, что в конечном итоге определяет особенности клинических проявлений болезни.
Раньше считалось, что штаммы ВПГ-1 чаще удается выделить при поражении кожи лица, верхних конечностей, а штаммы ВПГ-2 - при генитальной локализации очагов, хотя прямой связи между антигенной специфичностью и локализацией очага не обнаруживалось. В настоящее время установлено, что ГГ, вызываемый ВПГ-1, стал обнаруживаться чаще [3, 17]. В Великобритании, например, подсчитано, что в 50% случаев первичный ГГ вызывается ВПГ-1. Генитальная инфекция, вызванная ВПГ-1, рецидивирует гораздо реже, чем при генитальной локализации очага инфекции, вызванной ВПГ-2, составляющей 95% от общего числа больных рецидивирующим генитальным герпесом (РГГ).
Соотношение особенностей вирусов обоих типов при ГГ обнаруживает не только географическую, возрастную, но и социально-экономическую вариабельность: ВПГ-1 чаще выявляется у женщин, страдающих РГГ в возрасте 16-20 лет (55%), у пациентов с низким социально-экономическим статусом ВПГ-1 при РГГ регистрируется в 10% случаев, у пациентов средних социальных слоев - в 50% [2, 5].
Результаты сероэпидемиологических исследований показали также значительную разницу между распространением серопозитивности ВПГ и клиническими проявлениями болезни. Для США и развитых стран Европы наиболее характерна типичная форма РГГ, в то время как для развивающихся стран - атипичное или бессимптомное течение инфекции. Объясняется это тем, что антитела к ВПГ-2 у белого населения обнаруживаются гораздо реже, чем у лиц негроидной расы, поэтому у последних заболевание протекает чаще атипично [20]. В связи с этим они не обращаются в специализированные учреждения и таким образом являются источниками распространения инфекции.
Согласно данным исследователей, только 20% инфицированных ВПГ имеют диагностированный симптоматический ГГ, 60% - нераспознанный симптоматический герпес (атипичную форму) и 20% - бессимптомный герпес [21, 22]. Установлена также возможность бессимптомного выделения вируса у мужчин и женщин. Кроме риска передачи инфекции половому партнеру, бессимптомное выделение вируса у женщин, очевидно, является важным источником неонатальной инфекции.
С эпидемиологической точки зрения очень важными являются данные об устойчивости ВПГ во внешней среде [18, 19]. При комнатной температуре и нормальной влажности ВПГ сохраняется в течение суток, при температуре 50-52°С инактивируется через 30 мин, а при низких температурах (—70°С) вирус способен сохранять жизнеспособность в течение 5 сут. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) вирус выживает в течение 2 ч, на влажной стерильной медицинской вате и марле - в течение всего времени их высыхания (до 6 ч).
Патогенез
Основными звеньями патогенеза герпетической инфекции являются:
Вирус начинает размножаться в месте инокуляции (входные ворота инфекции): красная кайма губ, слизистые оболочки полости рта, половых органов, конъюнктива, где проявляются типичные пузырьковые высыпания, и проникает в кровяное русло и лимфатическую систему.
На ранних этапах герпетической инфекции вирусные частицы внедряются также в нервные окончания кожи и слизистой оболочки, продвигаются центростремительно по аксоплазме, достигают периферических, затем сегментарных и регионарных чувствительных ганглиев центральной нервной системы, где ВПГ пожизненно сохраняется в латентном состоянии в нервных клетках.
Инфицирование сенсорных ганглиев - один из важных этапов патогенеза герпетической инфекции. При герпесе лица - это чувствительные ганглии тройничного нерва, при герпесе гениталий - ганглии пояснично-крестцового отдела позвоночника, служащие резервуаром вируса для его половой передачи. Распространение ВПГ в центробежном направлении во время рецидива определяет анатомическое постоянство очагов поражения при рецидивах герпеса [9, 19, 23, 24].
В определенных условиях ВПГ размножается в Т- и В-лимфоцитах больного [8, 25, 26].
В последнее время установлено, что ВПГ персистирует также и в эпидермоцитах кожи, эпителии слизистых оболочек и секретах. Вирусемия - обязательный этап как первичной, так и рецидивирующей инфекции. Разнообразие клинических проявлений герпеса объясняется тем, что внедрение вируса не всегда вызывает местную очаговую реакцию [27, 28].
По мнению большинства исследователей, основу различных клинических проявлений инфекции составляют особенности местного и общего иммунитета. Тяжесть течения первичного эпизода и характер иммунного ответа влияют на последующую частоту рецидивов, которые, как правило, возникают у больных с высоким титром антител к ВПГ-2 [21].
В большинстве случаев типичная клиническая картина ГГ позволяет поставить диагноз без применения дополнительных лабораторных методов исследования. В клинике нередко приходится проводить дифференциальную диагностику между проявлениями ГГ и другими заболеваниями вирусной и невирусной этиологии - мягким шанкром, первичным и вторичным сифилисом, чесоткой, травматическими поражениями гениталий, контактным дерматитом, стрептококковым импетиго, пузырчаткой, пемфигоидом, доброкачественной семейной хронической пузырчаткой Хейли-Хейли, болезнями Дарье, Бехчета, Крона [16]. В таких ситуациях необходима лабораторная диагностика ВПГ.
Диагностика
В практической деятельности наиболее доступными методами диагностики являются [29]:
Для постановки диагноза ГГ необходимо использовать материал, полученный непосредственно из полового тракта (соскобы эпителия уретры, цервикального канала, слизь, мазки-отпечатки). Непосредственное выявление антигена в клиническом образце указывает на активную репликацию вируса и является методом, конкурирующим по надежности с методом выделения вируса в культуре тканей.
Обнаружение в крови антител к ВПГ-2 не позволяет достоверно судить о наличии у больного ГГ, так как многие используемые коммерческие серологические наборы не способны точно различать антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2 из-за высокого (70%) антигенного сродства обоих типов [30, 31, 32]. Окончательные тесты на определение антител к ВПГ-2 должны основываться на детекции ВПГ-2 типоспецифического поверхностного антигена - гликопротеина gGl-gG2. Чувствительность и специфичность серологических тестов на его основе при исследовании крови составляют 95-99 и 100% соответственно [19]. В настоящее время типоспецифическая серология используется преимущественно в научно-исследовательских целях и не применяется в широкой клинико-лабораторной практике.
Чувствительность большинства известных ИФА тест-систем для выявления ВПГ-инфекции варьирует в пределах 48-98,7% и зависит от исследуемого материала. Наличие перекрестных антигенных связей между штаммами, принадлежащими к ВПГ-1 и ВПГ-2 и другими типами герпесвирусов, требует определенной осторожности при интерпретации результатов лабораторных исследований.
В этой группе существует еще один метод - так называемый Western blot analysis: тестирование с помощью твердофазного иммунологического анализа электрофоретически разделенных белков или полипептидов. Метод высокоточен и позволяет дифференцировать антитела к ВПГ-1 и ВПГ-2.
К молекулярно-биологическим методам относится один из самых перспективных современных методов лабораторной диагностики - ПЦР, позволяющий обнаружить единичные копии вирусной ДНК в клетках, биологических жидкостях (кровь, слюна, материал, взятый из уретры или цервикального канала) и биопсированных тканях.
Лечение
Ни один из известных противовирусных химиопрепаратов не способен элиминировать ВПГ из организма. Наиболее реальные перспективы контроля герпесвирусных инфекций связывают с использованием ациклических нуклеозидов для лечения больных. Эти препараты способны не только купировать острые симптомы болезни, но и предупреждать рецидивы инфекции, уменьшая их частоту и тяжесть клинического течения, предупреждать передачу вируса половым партнерам, что в целом улучшает качество жизни пациентов с РГГ [1,5,33].
Несмотря на то что с начала использования первого представителя препаратов этой группы -ацикловира - прошло около 20 лет, он остается одним из наиболее часто назначаемых противовирусных препаратов и является «золотым» стандартом лечения.
В клинической практике ацикловир заслужил репутацию безопасного препарата, однако его низкие биодоступность (20%) и комплаентность стали причиной разработки препаратов II поколения -валацикловира и фамцикловира [34]. Все они являются ациклическими аналогами гуанозина и проникают преимущественно в инфицированные вирусами клетки.
Валацикловир (1-валиловый эфир ацикловира) под действием гидролазы в печени и кишечнике быстро и почти полностью превращается в ацикловир. При пероральном его применении биодоступность в 3-4 раза больше, чем у ацикловира [11,35].
Фамцикловир (пероральная форма пенцикловира) имеет тот же спектр противовирусного действия, однако биодоступность его выше, чем у ацикловира, и составляет около 77% [12, 36].
Профили безопасности валацикловира и фамцикловира аналогичны ацикловиру. Более редкое дозирование обеспечивает их высокую комплаентность.
Противовирусная терапия должна применяться при всех случаях установления диагноза ГГ. Ее целями являются облегчение выраженности симптомов болезни, предупреждение осложнений и рецидивов [37, 38].
Существуют следующие подходы к противовирусной терапии:
Половые партнеры пациентов с герпетической инфекцией урогенитального тракта подлежат активному выявлению. Лечение необходимо проводить у них при клинических проявлениях герпеса. Следует рекомендовать воздерживаться от половой жизни или использовать презервативы во время обострений.
Лечение первичного эпизода ГГ проводится с помощью ацикловира, валацикловира или фамцикловира.
При первичном эпизоде ГГ используется ацикловир по 400 мг 3 раза в сутки или по 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7-10 дней (в США) или 5 дней (в Европе). При этом сокращается продолжительность выделения вируса и клинических проявлений [5, 39]. Кроме того, ацикловир, возможно, влияет на течение неврологических осложнений, таких, как асептический менингит и задержка мочи.
В тяжелых случаях, сопровождающихся неврологическими осложнениями, ацикловир вводится внутривенно по 5-10 мг/кг 3 раза в сутки [40]. Сравнительное исследование применения высокой пероральной дозы ацикловира (4 г/сут.) и стандартной дозы (1 г/сут.) для лечения первого эпизода генитальной герпетической инфекции не выявило каких-либо клинических преимуществ более высокой дозы [41]..
Международные рекомендации по терапии генитального герпеса
Первичный эпизод генитального герпеса
Европа
Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней
Фамцикловир 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 дней
Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней
США
Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7-10 дней
Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 7-10 дней
Фамцикловир 250 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 7-10 дней
Валацикловир 1 г внутрь 2 раза в сутки в течение 7—10 дней
Лечение можно продолжать более 10 дней, если не зажили элементы
Эпизодическая терапия рецидивирующего генитального герпеса
Европа
Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней
Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3 дней
Фамцикловир 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней
США
Ацикловир 400 мг внутрь 3 раза в сутки в течение 5 дней
Ацикловир 200 мг внутрь 5 раз в сутки в течение 5 дней
Ацикловир 800 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней
Фамцикловир 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней
Валацикловир 500 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 3-5 дней
Валацикловир 1 г внутрь 1 раз в сутки в течение 5 дней
Супрессивная терапия
Европа
Ацикловир 200 мг внутрь 4 раза в сутки ежедневно
Ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно
Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно
Валацикловир 500 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов < 10 в год)
Валацикловир 1 г внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов > 10 год)
США
Ацикловир 400 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно
Фамцикловир 250 мг внутрь 2 раза в сутки ежедневно
Валацикловир 500 мг внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов < 10 в год)
Валацикловир 1 г внутрь 1 раз в сутки ежедневно (при частоте рецидивов > 10 в год)
Две исследованные группы пациентов не имели значительных различий в продолжительности симптоматики и выделения вируса, а также во времени до появления первого рецидива. У 8% пациентов, получавших более высокую дозу, возникли нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, тогда как в группе, получавшей стандартную дозу, они отсутствовали.
В США валацикловир одобрен для лечения первичного эпизода ГГ в дозе 1000 мг 2 раза в сутки в течение 7-10 дней. В многоцентровом исследовании 643 взрослых пациентов с первичным эпизодом ГГ, не имевших каких-либо иных заболеваний, лечились валацикловиром в дозе 1000 мг 2 раза в сутки или ацикловиром в дозе 200 мг 5 раз в сутки. Показано, что оба препарата одинаково эффективно ускоряют разрешение эпизода герпеса и хорошо переносятся.
Ацикловир и валацикловир не имели значительных различий таких показателей, как продолжительность выделения вируса, срок заживления элементов сыпи, продолжительность болей и срок исчезновения всех симптомов. Нежелательные явления были одинаковыми в обеих группах [13]. В Европе, основываясь на фармакокинетических свойствах, для лечения первого эпизода ГГ валацикловир рекомендуется в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней.
Применение 250 мг фамцикловира 3 раза в сутки в течение 5-10 дней также эффективно при первичном эпизоде ГГ, как и применение ацикловира. В сравнительном исследовании не выявлено значительных различий в сокращении продолжительности выделения вируса при лечении фамцикловиром в дозе 250 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней и пероральным приемом 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 5 дней [42].
В двух других сравнительных исследованиях при первичном эпизоде ГГ не выявлено значительных различий между применением 125, 250 или 500 мг фамцикловира 3 раза в сутки в течение 10 дней и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 10 дней [43].
Кроме того, применение фамцикловира в дозах 250, 500 или 750 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней также эффективно, как и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки в течение 5 дней.
Во всех трех исследованиях не выявлено значительных различий в длительности периода, предшествовавшего прекращению выделения вируса, а также сроков полного заживления и исчезновения всех симптомов. Несомненное преимущество фамцикловира перед ацикловиром - меньшая частота его введения, что увеличивает комплаентность.
Эпизодическое лечение рецидивирующего ГГ заключается в применении ацикловира, валацикловира или фамцикловира во время обострений.
Во время рецидивов болезни ацикловир применяется внутрь по 400 мг 3 раза в сутки или 200 мг 5 раз в сутки в течение 5 дней. Хотя данное лечение приводит к уменьшению продолжительности выделения вируса и проявлений симптомов отдельных эпизодов, удлинения интервала между рецидивами не происходит.
В рандомизированном исследовании с плацебо-контролем, в котором сравнивалась эффективность ацикловира и валацикловира, было показано, что оба препарата уменьшают выраженность и продолжительность болевого синдрома [43].
Валацикловир рекомендован для эпизодического лечения РГГ по 500 мг 2 раза в сутки внутрь в течение 3 дней. В плацебоконтролируемом исследовании более 900 пациентов было показано, что валацикловир при начале приема не позднее чем через 24 ч после появления симптомов уменьшал продолжительность рецидивов и ускорял заживление поражений, а также сокращал продолжительность выделения вируса. Нежелательные явления оказались такими же, как и при приеме плацебо [11]. В сравнительном исследовании использования 500 мг валацикловира 2 раза в сутки и 200 мг ацикловира 5 раз в сутки при эпизодическом лечении РГГ была показана их одинаковая эффективность [44].
Относительно недавно в рандомизированном двойном слепом исследовании 800 пациентов было доказано, что введение 500 мг валацикловира 2 раза в сутки в течение 5 дней не имело значительных отличий от 3-дневной схемы введения с точки зрения срока заживления элементов и продолжительности болевого синдрома. Для ацикловира и фамцикловира подобных исследований не проводилось.
Фамцикловир используется как средство эпизодического лечения РГГ в дозе 125 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней. В двух многоцентровых исследованиях показано, что фамцикловир значительно эффективнее плацебо при обострениях РГГ [45]. Установлено, что введение фамцикловира в дозах 125, 250 или 500 мг 2 раза в день, начатое не позднее чем через 6 ч после появления симптомов, значительно сокращало срок заживления, продолжительность выделения вируса и отека участков поражения.
Кроме того, лечение фамцикловиром значительно уменьшало боль, жжение, болезненность при надавливании. Нежелательные явления фамцикловира не отличались от плацебо.
Профилактическая (превентивная, супрессивная) терапия заключается в применении ацикловира, валацикловира или фамцикловира в длительном непрерывном режиме. Такое лечение показано пациентам с частотой обострений от 6 эпизодов в год.
Ежедневный прием 400 мг ацикловира внутрь 2 раза в сутки предупреждает развитие рецидивов ГГ [46]. При таком использовании частота обострений уменьшается на 80%, а у 25-30% пациентов в течение всего периода приема ацикловира они вообще не возникают [47].
Подавление репликации вируса можно длительно поддерживать без каких-либо существенных нежелательных явлений у больных. При необходимости прием препарата продолжают до 1 года и более. В прошлом предлагалось прерывание лечения каждые 12 мес с целью оценки необходимости продолжения супрессивной терапии. В настоящее время по данному вопросу высказываются противоречивые мнения.
Прерывание лечения требуется не всем пациентам. Лечение должно проводиться с учетом образа жизни и потребности в подавлении, связанной с влиянием физических и психосоциальных факторов. Важным благоприятным эффектом профилактической терапии является снижение психологического давления на пациентов [48].
Валацикловир рекомендуется для супрессивной терапии в дозе 500 мг внутрь 1 раз в сутки (для пациентов, имеющих не более 10 рецидивов в год) или 1 г один раз в сутки (для пациентов, имеющих более 10 рецидивов в год). В сравнительном исследовании приема 500 мг валацикловира один раз в день и приема плацебо было показано, что 69% пациентов, получавших 500 мг валацикловира один раз в сутки, не имели рецидивов в течение 16 нед, тогда как у пациентов, получавших плацебо, они составили только 9,5% [35].
По данным сравнительных исследований, валацикловир также эффективно подавляет ГГ, как и ацикловир [15]. При лечении пациентов, имевших в анамнезе менее 10 рецидивов в год, эффективность валацикловира в дозе 500 мг один раз в сутки достоверно отличалась от таковой при приеме препарата 2 раза в сутки. Однако при лечении пациентов, имевших в анамнезе не менее 10 рецидивов в год, введение 250 мг валацикловира 2 раза в день, 1000 мг валацикловира один раз в день или 400 мг ацикловира 2 раза в день было более эффективным, чем введение 500 мг валацикловира один раз в день [49].
Фамцикловир также эффективен в подавлении РГГ в дозе 250 мг внутрь 2 раза в день. В двух исследованиях супрессивной терапии РГГ фамцикловиром было показано, что длительное его применение значительно эффективнее, чем плацебо, предотвращало рецидивы, удлиняя интервал времени до следующего эпизода.
В многоцентровом исследовании, включавшем 375 женщин, имевших в анамнезе не менее 6 рецидивов ГГ в год, были подобраны дозы препарата: в течение 4 мес пациентки получали различные дозы фамцикловира (125 мг - один раз в сутки, 125 мг - два раза, 250 мг - один раз, 250 мг - два раза, 500 мг - один раз). Прием 250 мг фамцикловира 2 раза в сутки являлся оптимальным и предотвращал рецидивы у 90% пациенток данной группы, тогда как в группе плацебо обострения отсутствовали лишь у 48% больных [50].
В другом исследовании супрессивной терапии фамцикловиром по 125 мг препарата 3 раза в сутки, 250 мг 2 раза в сутки, 250 мг 3 раза в сутки или плацебо в течение года все 3 режима дозирования фамцикловира значительно отдаляли появление клинически подтверждаемого рецидива. При этом прием препарата 2 раза в сутки было таким же эффективным, как и прием 3 раза в сутки [51].
Все три препарата - ацикловир, валацикловир и фамцикловир - эффективно обеспечивают длительное подавление РГГ. Сравнительные исследования валацикловира и ацикловира показали равноценность этих препаратов.
Бессимптомный герпес
Считается, что бессимптомное выделение ВПГ играет важнейшую роль в передаче инфекции [21]. В многочисленных исследованиях показано, что продолжительная профилактическая терапия противовирусными препаратами значительно уменьшает бессимптомное и субклиническое (в продромальный период) выделение вируса. Так, у 34 женщин с двухлетним анамнезом ГГ прием 400 мг ацикловира 2 раза в сутки в течение 70 дней подавлял субклиническое выделение вируса (0,3% дней от продолжительности исследования по сравнению с 6,9% дней в группе плацебо) [20].
Фамцикловир также уменьшает бессимптомное выделение вируса. Так, при приеме 125 мг фамцикловира 3 раза в сутки, 250 мг фамцикловира 3 раза в сутки и плацебо продолжительность бессимптомного выделения вируса составила 0,52, 0,41 и 3,1% дней соответственно [52]. В другом исследовании было показано, что введение 250 мг фамцикловира 2 раза в сутки значительно эффективнее, чем плацебо, подавляло бессимптомное выделение вируса у мужчин [53].
В исследовании больных СПИДом было показано, что введение 500 мг фамцикловира 2 раза в сутки значительно эффективнее, чем плацебо, уменьшает как выделение вируса, сопровождающееся симптоматикой (0,1 и 4,6% дней соответственно), так и бессимптомное (1,2 и 5,1% дней соответственно) [54].
В исследовании сравнительной эффективности подавления субклинического выделения вируса у мужчин и женщин валацикловиром (500 мг 2 раза в сутки), ацикловиром (400 мг 2 раза в сутки) и плацебо с использованием культивирования вируса оно отмечалось в 0,7, 0,9 и 15,3% дней соответственно. Продолжительность субклинического выделения при использовании ПЦР для определения выделения вируса составила 7,5, 8,4 и 40,0% дней соответственно [22].
Несмотря на явную пользу применения профилактической терапии противовирусными препаратами в отношении бессимптомного выделения вируса, долго оставалась недоказанной ее способность снижать риск передачи ГГ.
В настоящее время завершено одно из исследований дискордантных по ВПГ-2 партнеров с целью определения эффективности профилактической (супрессивной) терапии в предотвращении передачи вируса. В данном плацебоконтролируемом исследовании было показано, что прием валацикловира в дозе 500 мг один раз в сутки статистически достоверно снижает риск трансмиссии ВПГ-2 у гетеросексуальных дискордантных партнеров [55].
Герпес беременных
Основной причиной герпетической инфекции новорожденных является заражение при прохождении через родовые пути. Возможен и трансплацентарный путь заражения, хотя он наблюдается очень редко [9].
У новорожденных выделяют диссеминированную форму болезни, герпетическое поражение центральной нервной системы и поражение кожи и слизистых оболочек. При своевременном лечении летальность при данных формах инфекции составляет 50, 15 и 0% соответственно. До половины выживших новорожденных могут иметь серьезные неврологические осложнения в отдаленный период [24].
Учитывая большое количество женщин с латентным герпесом, без эпизодов обострения в анамнезе, существует высокий риск бессимптомного выделения вируса в период родов. Идентификация пациенток, относящихся к группе риска, затруднена. Клинические данные, например подробный анамнез генитальных симптомов, также могут оказаться малоинформативными.
Передача вируса новорожденным от матерей, первый эпизод ГГ у которых был отмечен накануне родов, происходит в 20-50% случаев [24]. Частота его передачи от матерей с повторяющимися эпизодами значительно ниже (около 4%) [56]. Однако, учитывая то, что подавляющее большинство активных эпизодов являются рецидивами, существенная доля общего риска связана именно с ними.
Для предупреждения передачи вируса новорожденным было рекомендовано родоразрешение путем кесарева сечения у матерей при развитии эпизода ГГ незадолго до или во время родов. Однако абдоминальное родоразрешение не может полностью исключить возможность заражения новорожденного. У женщин с РГГ для предупреждения обострения во время родов допустимо применение за 4 нед до предполагаемого срока родов супрессивной терапии ацикловиром по 400 мг 2 раза в сутки, но эффективность данного подхода окончательно не доказана.
Так как не существует абсолютных методов профилактики передачи ВПГ во время родов, необходимо тщательное наблюдение за новорожденными, а при признаках заболевания - незамедлительное лечение ацикловиром в дозе 1,5-3 г/м2 внутривенно в 3 введения.
Резистентность и альтернативные методы лечения
Штаммы ВПГ, резистентные к ацикловиру, впервые описаны в 1982 г. [57]. Первоначально они были выявлены у больных с вторичным иммунодефицитом, и с ними связывали клиническое прогрессирование болезни. Результаты исследований показывают, что частота выделения ацикловирорезистентных штаммов ВПГ у иммуннокомпрометированных пациентов составляет примерно 5% [58].
Кроме того, описана резистентность к ацикловиру у штаммов ВПГ, выделенных от пациентов с пересаженным костным мозгом. Хотя сообщения о появлении резистентности у больных с нормальным иммунитетом встречаются редко (0,1-0,6%), какой-либо корреляции между резистентностью in vitro и клиническим прогрессированием не выявлено [59].
В большинстве случаев механизм развития резистентности вируса к ацикловиру заключается в появлении мутантных штаммов ВПГ, неспособных к выработке тимидинкиназы (ТК). В большинстве случаев лечение не влияет на латентную инфекцию.
Таким образом, после окончания химиотерапии происходит реактивация вируса с возвратом чаще всего к исходному типу. Однако возможна и реактивация резистентного вируса. Также могут происходить мутации латентных вирусов, приводящие к резистентности.
Итак, можно предположить, что вирус, чувствительный к препарату, сохраняется в латентном состоянии, а экспрессия ТК является мощным фактором вирулентности вируса.
Помимо штаммов, неспособных к выработке ТК, обнаруживаются (хотя и гораздо реже) мутантные штаммы с измененной функцией ТК или ДНК-полимеразы без изменения вирулентности. Все штаммы, устойчивые к ацикловиру, также резистентны к валацикловиру и большинство - к фамцикловиру. Представленные данные указывают на необходимость разработки новых подходов к антивирусной терапии герпеса, основанных на альтернативных механизмах действия.
Несмотря на всю серьезность проблемы резистентности, существует мало причин для беспокойства по поводу возможного изменения характера резистентности в целом. С такой же частотой, какая наблюдается в настоящее время, недостаточность ТК обнаруживалась и до введения в практику ацикловира. Кроме того, с момента введения данного препарата частота выделения резистентных штаммов остается стабильной.
В последние 15 лет резко возросло использование противовирусных препаратов, однако каких-либо изменений характера резистентности не произошло. С помощью математических моделей показано, что на развитие значительных изменений частоты резистентности ВПГ потребуется несколько десятилетий [60].
Препараты, используемые для лечения инфекций, вызванных штаммами резистентными к ацикловиру
Фоскарнет
Фоскарнет - это аналог пирофосфата, обладающий широким спектром действия против ДНК- и РНК-вирусов [61].
Фоскарнет не требует фосфорилирования, поэтому он активен в отношении большинства резистентных к ацикловиру штаммов ВПГ, имеющих недостаточность ТК. Однако в некоторых случаях фоскарнет может проявлять токсические свойства. Описаны такие нежелательные явления, как нарушение функции почек, симптомы дисфункции желудочно-кишечного тракта, нарушения обмена веществ (например, магниевого и кальциевого обмена), язвы гениталий и эпилептические припадки. Серьезных нарушений обычно удается избежать путем гидратации и тщательного контроля состояния больного, а также воздержания от одновременного использования пентамидина.
Фоскарнет при ГГ применялся местно, но его эффективность при данном заболевании доказать не удалось. В одном исследовании у 86 пациентов лечение начиналось в первые 24 ч от начала рецидива самими больными путем нанесения крема, содержавшего 0,3% фоскарнета, после чего лечение продолжали путем нанесения крема каждые 2 ч в течение первого дня и далее 6 раз в сутки в течение следующих 4 дней. Обнаружено, что местное применение фоскарнета сокращало период заживления поражений [62]. Однако в другом исследовании (230 больных) эффективность не подтверждена [63].
Фоскарнет эффективен при внутривенном применении при ацикловирорезистентном ГГ в дозе 40 мг/кг 3 раза в сутки [64]. Из-за низкой биодоступности внутрь фоскарнет не применяется. Описаны штаммы ВПГ, резистентные к фоскарнету и ацикловиру [5].
Цидофовир
Цидофовир (НРМРС, GS-504) - это ациклический нуклеозидфосфатный аналог дезоксицитозин-монофосфата, проявляющий активность в отношении широкого спектра вирусов.
Цидофовир фосфорилируется под действием клеточных ферментов с образованием активного дифосфатного метаболита. Поскольку цидофовир является нуклеотидом, он минует первый ВПГ-зависимый этап фосфорилирования, необходимый нуклеозидам, например ацикловиру.
Таким образом, превращение цидофовира в его активный метаболит не зависит от ферментов, кодируемых вирусом, например ТК [65].
Поскольку инфицирование ВПГ не влияет на обмен цидофовира, данный препарат активен как в отношении чувствительных, так и нечувствительных к ацикловиру ВПГ. Это продемонстрировано in vitro на животных моделях и добровольцах [66]. Кроме того, цидофовир с успехом применен для лечения пациентов с пересаженным костным мозгом, пораженных штаммом ВПГ-1, резистентным к ацикловиру и фоскарнету.
Противовирусный эффект цидофовира связан с его взаимодействием с ДНК-полимеразой вируса. Константы ингибирования ДНК вирусов ВПГ-1 и ВПГ-2 в 50-600 раз ниже констант ингибирования ДНК-полимеразы человека. Обнаружено, что цидофовир полностью ингибирует синтез ДНК цитомегаловируса (ЦМВ) при концентрациях не менее чем в 100 раз более низких по сравнению с концентрациями, необходимыми для ингибирования синтеза клеточных ДНК [67]. Это противовирусный препарат широкого спектра действия, проявляющий активность в отношении ВПГ-1, ТК-негативного ВПГ-1, ВПГ-2, вирусов varicella - zoster, Эпштейна - Барра, ЦМВ, вирусов герпеса человека 6-го и 8-го типов, аденовирусов человека, вируса оспы, гепадна- и паповавирусов [67].
В экспериментальных исследованиях однократное местное применение геля, содержавшего 0, 3, 1 и 3% цидофовира, в ближайшие 24 ч после заражения ВПГ-2 в значительной степени предотвращало репликацию вируса и развитие поражений [68].
После удаления цидофовира из среды клеточной культуры внутриклеточные концентрации моно- и дифосфата цидофовира сохраняются в течение 24 и 65 ч соответственно. Такой длительный период полувыведения из клетки позволяет вводить цидофовир внутривенно с интервалом в 1-2 нед при лечении ретинита, вызванного ЦМВ, у больных СПИДом.
Однако цидофовир имеет низкую биологическую доступность при пероральном введении (< 5%), а его период полувыведения из плазмы составляет 2,6 ч [68]. Также при системном применении данный препарат характеризуется высокой токсичностью.
При использовании цидофовира в виде геля для местного лечения ГГ и плацебо 1 раз в сутки в течение 5 дней для лечения 30 больных СПИДом с поражениями, вызванными ВПГ, резистентным к ацикловиру, было обнаружено, что цидофовир обладает значительной противовирусной и клинической эффективностью. Полное заживление отмечено у 27% пациентов, лечившихся 0,3% цидофовиром, у 33% больных при назначении 1% цидофовира и 0% пациентов группы плацебо. Площадь поражений у больных, получавших лечение цидофовиром, уменьшилась на 58%, а в группе плацебо не изменилась [69].
Трифлуридин
Трифлуридин - это аналог пиримидиннуклеозида, который подобно цидофовиру действует независимо от ТК вируса, однако в связи с токсичностью не может быть использован для системного введения. Он эффективен при герпетическом кератите. Имеются сообщения об эффективности трифлюридина при лечении больных СПИДом, пораженных ВПГ-2, резистентным к ацикловиру [70].
Интерферон
Интерферон подавляет пролиферацию ВПГ 1-го и 2-го типов in vitro. Местное применение геля интерферона а-2а 6 раз в сутки является относительно эффективным средством лечения ГГ.
В исследовании, включавшем 188 пациентов с рецидивирующим ГГ, после появления поражений местно применяли высокую дозу интерферона а в метилцеллюлозном геле, содержавшем ноноксинол-9, низкую дозу интерферона альфа в таком же геле с ноноксинолом-9 и плацебо. У пациентов, получавших высокую дозу препарата, сократилась продолжительность выделения вируса, уменьшились выраженность симптоматики и сроки заживления поражений [71].
В другом плацебоконтролируемом исследовании 387 больных была показана эффективность интерферона а-2а при РГГ. Интерферон сокращал продолжительность выделения вируса у всех пациентов, значительно уменьшал боли, зуд и время заживления элементов поражения у мужчин [72].
Новые противовирусные препараты и вакцины
Лобукавир
Лобукавир - это дезоксигуанозиннуклеозидный аналог. Подобно ацикловиру он фосфорилируется вирусной ТК до монофосфата и дополнительно -клеточными киназами до активной трифосфатной формы [73].
Прерывание цепи ДНК возникает вследствие встраивания лобукавиртрифосфата в молекулу ДНК под действием ДНК-полимеразы. Период полувыведения лобукавиртрифосфата из клетки составляет 10 ч. Константы ингибирования ДНК-полимеразы ВПГ-1 и ВПГ-2 сопоставимы с аналогичными константами ацикловира.
Концентрации лобукавира, эффективные в отношении 50% ВПГ-1 и ВПГ-2 in vitro (ЭК50), ниже аналогичных величин для ацикловира. ЭК50 лобукавира в отношении ВПГ-1 с недостаточностью ТК повышается примерно в 30 раз, а ЭК50 ацикловира - более чем в 700 раз. Это позволяет предположить, что фосфорилирование вирусной ТК играет важную, но не единственную роль в противовирусной активности лобукавира.
В исследовании на мышах показано, что пероральное введение лобукавира эффективно в отношении различных поражений, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2. Биодоступность при пероральном приеме составляет 80% [74]. При сравнительном изучении эффективности местного применения крема, содержащего 5% лобукавира или 5% ацикловира, для лечения герпетических поражений у морских свинок установлено, что при начале лечения через 3 ч после заражения 2 раза в сутки в течение 5 дней лобукавир достоверно уменьшал продолжительность и выраженность поражений, чем ацикловир.
В ряде исследований оценено влияние лобукавира на пациентов, серопозитивных в отношении ВИЧ и ЦМВ. В плацебоконтролируемом исследовании (и=40) с использованием одной дозы показано, что абсолютная биодоступность лобукавира при пероральном введении составляет около 40% [75].
Эдоксудин
Эдоксудин - это аналог дезокситимидина, проявляющий значительную активность против вируса герпеса in vitro и in vivo. Он одобрен в качестве средства лечения РГГ в Германии и Канаде. Подобно другим аналогам нуклеозидов эдоксудин нуждается в фосфорилировании вирусной ТК с образованием активной формы, которая ингибирует ДНК-полимеразу.
Эдоксудин лучше абсорбируется из водной кремовой основы, чем ацикловир из полиэтиленгликолевой основы; однако он практически мгновенно разлагается фосфорилазами пиримидиннуклеозида. В многоцентровых исследованиях показано, что местное применение 3% эдоксудинового крема в течение 5 дней при РГГ уменьшало время выделения вируса у мужчин и женщин по сравнению с таковым при назначении плацебо. У мужчин выделение вируса снизилось с 3,4 (группа плацебо) до 2,7 сут (группа эдоксудина), у женщин - с 3,5 до 2 сут соответственно [76].
Формы ацикловира с контролируемым высвобождением
Разработаны формы ацикловира с контролируемым высвобождением, имеющие меньшую кратность применения, что упрощает схему лечения и повышает комплаентность [77]. Результаты исследований свидетельствуют о равноценности данного препарата с пероральной формой ацикловира.
Резиквимод (VML-600)
Резиквимод (VML-600, R-848, S-28463) - это синтетический модификатор иммунного ответа, представитель семейства имидазохинолинов, находящийся в настоящее время в III фазе клинических исследований. Применяется местно в форме геля.
Показано, что резиквимод, аналог имиквимода, вызывает выделение ряда цитокинов in vivo, включая интерферон а, фактор некроза опухоли а и некоторые интерлейкины, за счет модулирования моноцитарно-макрофагальной активности. Обнаружено, что резиквимод уменьшает количество РГГ у экспериментальных морских свинок, причем даже после прекращения введения препарата [78].
Результаты клинического исследования показали, что местное применение резиквимода в течение 24 ч после начала обострения способствует эпителизации поражений при ГГ. У 52 взрослых пациентов с нормальным иммунитетом, имевших не менее 6 рецидивов в год, медиана интервала времени до первого рецидива составила 169 дней в группе резиквимода и 57 дней - в группе плацебо [79].
Вакцины
До настоящего времени не получено ни одной эффективной профилактической вакцины против ВПГ. Природа ВПГ-инфекции, заключающаяся в локальном поражении с последующим латентным периодом без системной вирусемии, приводит к тому, что даже успешная выработка специфических антител не предохраняет от последующего рецидива [80].
В последнее время исследования базируются на использовании 2 из 8 рекомбинантных гликопротеидов D (gD) и В (gB) оболочки ВПГ-2. Между ВПГ-1 и ВПГ-2 существует высокая степень гомологии по этим двум субъединицам (86% ДНК и аминокислотных последовательностей идентичны), причем эти субъединицы характеризуются большим постоянством (99%) у различных штаммов одного и того же типа вируса. Оба протеида обладают высокой иммуногенностью в организме человека, вызывая сильную реакцию выработки антител.
В исследовании ВПГ-2-серонегативных половых партнеров, страдавших ГГ, после введения вакцины на основе гликопротеида, инактивированного ВПГ-2, была обнаружена стимуляция гуморального и клеточного иммунных ответов. Однако вакцина не имела значительного превосходства над плацебо [81].
В другом исследовании пациентов, имевших в анамнезе РГГ, также было обнаружено, что рекомбинантная gD-вакцина повышала уровни ВПГ-2- и gD2-cпeцифичныx антител, но значительного воздействия на частоту рецидивов не выявлено [82].
В последующих исследованиях 137 ВПГ-2-серо-негативных пациентов было обнаружено, что введение вакцины на основе рекомбинантной субъединицы, содержавшей gB2 и gD2 в сочетании с адъювантом MF59, приводило к повышению гуморальной и клеточной реакций на ВПГ-2. Однако в двух крупных рандомизированных исследованиях данной вакцины было показано, что высокие титры специфических нейтрализующих антител не повышают степень защиты от ВПГ-2-инфекции [83]. При анализе данных о 2 тыс. ВПГ-2-серонегативных пациентов выявлено отсутствие значительных различий между вакцинированной группой и группой плацебо в отношении частоты заражения ВПГ-2.
Выработка IgA- и IgG-антител у женщин, серонегативных в отношении ВПГ, и женщин, серопозитивных в отношении ВПГ-1, при внутримышечном введении вакцины на основе рекомбинантных субъединиц gB2 и gD2 вируса 2-го типа оказалась сопоставимой с реакцией на gB2 и gD2 ВПГ-2 при рецидивирующей генитальной инфекции, вызванной этим типом вируса.
Кроме того, применение сочетания рекомбинантных gD2 и gB2 с MF59 (новый адъювант) под контролем плацебо (вводили либо оба гликопротеида + MF59, либо один MF59 на этапах 0, 2, 12 и 14 мес) показало, что в исследуемой группе как у мужчин, так и у женщин значительно сокращался интервал времени до заживления при первом эпизоде ГГ после вакцинации [84]. Помимо этого вакцинация активировала выработку гликопротеидспецифичных и нейтрализующих антител. Однако значительное снижение тяжести эпизода отмечено только у женщин, а ежемесячная частота рецидивов значительно не изменилась ни в одной группе.
Таким образом, данная вакцина не рассматривается в качестве перспективной для лечения ГГ.
В многоцентровом исследовании эффективность убитой вакцины сравнивали с таковой при эпизодическом лечении ацикловиром. В вакцинированной группе по сравнению с группой, получавшей ацикловир, отмечено снижение частоты рецидивов и увеличение количества дней, свободных от заболевания, а также уменьшение продолжительности рецидивов и количества дней активного заболевания в год [85].
Недавно проведенное клиническое исследование рекомбинантной gD2-BaK4HHbi с адъювантом SBAS4 выявило ее значительную эффективность в предотвращении ГГ у женщин, серонегативных в отношении ВПГ-1 и ВПГ-2 [86]. Данная вакцина была неэффективной у мужчин, а также у ВПГ-1-позитивных женщин.
Проводятся исследования возможностей иммунизации ДНК-вакцинами. Данный вид иммунизации впервые продемонстрирован на мышиной модели экспериментального инфицирования вирусом гриппа [83]. В последующих исследованиях такая методика иммунизации была применена в отношении других животных и других вирусных инфекций, включая вирус герпеса.
Так, в исследовании, связанном с вирусом герпеса, для иммунизации морских свинок перед инфицированием ВПГ-2 использовали плазмиду с экспрессией гена gD2 ВПГ-2 [87]. ДНК-вакцина вызывала гуморальный иммунный ответ, аналогичный тому, который наблюдается после заражения ВПГ-2, и защищала животных от первичной генитальной ВПГ-2-инфекции. Репликация ВПГ-2 в месте инфицирования значительно уменьшалась, отмечалось меньшее количество рецидивов со значительно меньшей частотой латентной инфекции в крестцовых спинномозговых узлах.
Ослабленная (на основе вируса с нарушенной репликацией) живая вакцина, содержавшая измененный gH, продемонстрировала иммуногенные свойства в ходе клинических исследований I фазы [88]. Разработку данной вакцины затрудняют несколько факторов:
Если на данные вопросы будет получен ответ, то откроются очень хорошие перспективы создания живой вакцины против ГГ.
Заключение
Эпидемия ГГ продолжается и имеет всеобщий характер. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ГГ, существующие препараты не обеспечивают полной элиминации вирусов из организма. До настоящего времени отсутствуют лекарственные средства системного действия, обладающие длительным периодом полувыведения, способные уменьшить вероятность «прорывов» инфекции в период профилактической (супрессивной) терапии.
Вакцинопрофилактика ГГ находится в стадии научных и экспериментальных разработок.
Остается неизученной степень риска передачи вируса у пациентов после отмены супрессивной терапии, не проводятся регулярные социально-эпидемиологические исследования особенностей распространения ГГ.
Решение этих вопросов позволит выполнить одну из главных задач - установить контроль над распространением этой инфекции и уменьшить ее неблагоприятные медико-социальные последствия.