Определение
Термин печеночная энцефалопатия (ПЭ) охватывает весь спектр нервнопсихических нарушений, развивающихся при печеночноклеточной недостаточности и/или портосистемном шунтировании крови.
Классификация
Основными причинами, приводящими к развитию ПЭ, являются острая печеночная недостаточность (ОПН) и цирроз печени с портосистемным шунтированием крови или без него (рис. 1).
|
Печеночная энцефалопатия, ассоциированная с ОПН, характеризуется высокой летальностью: без трансплантации печени погибает около 80% больных. Однако у тех, кто выздоровел, - прогноз благоприятный (в дальнейшем отсутствуют признаки хронического заболевания печени и ПЭ). При циррозе печени ПЭ является наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением. У большинства больных она связана с действием разрешающих факторов, устранение которых приводит к уменьшению или полному исчезновению признаков болезни.
При отсутствии клинических признаков ПЭ у 30-80% больных циррозом дополнительное (психометрическое) исследование позволяет выявить нервно-психические нарушения. Это состояние обозначается как латентная или субклиническая печеночная энцефалопатия (ЛПЭ).
Значительное и длительно существующее портосистемное шунтирование крови может приводить к хроническому или рецидивирующему течению ПЭ, а также к развитию таких ее редких вариантов, как гепатоцеребральная дегенерация и спастический паропарез. У пациентов с гепатоцеребральной дегенерацией имеются неврологические признаки болезни Вильсона (тремор, атаксия, хореоатетоз, нарушения походки, может наблюдаться различная степень деменции) при отсутствии нарушений метаболизма меди. При спастическом парапарезе определяются неврологические симптомы, такие же, как при сдавлении спинного мозга.
Патогенетическая модель
В настоящее время наиболее распространенной патогенетической моделью ПЭ является "гипотеза глии". Печеночно-клеточная недостаточность и/или портосистемное шунтирование крови приводят к развитию аминокислотного дисбаланса и увеличению содержания в крови эндогенных нейротоксинов. Это вызывает отек и функциональные нарушения астроглии: повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), изменение активности ионных каналов, нарушение процессов нейротрансмиссии и обеспечения нейронов энергией АТФ, что клинически проявляется симптомами ПЭ (рис. 2).
Рис. 2. Патогенез печеночной энцефалопатии
|
Среди эндогенных нейротоксинов основным является аммиак. В организме поддерживается баланс между его образованием и обезвреживанием (рис. 3). Основными источниками образования аммиака являются:- толстая кишка (гидролиз белка и мочевины интестинальной микрофлорой),- мускулатура (пропорционально физической нагрузке), существенно повышается при гипокалиемии),- тонкая кишка (распад тутамина - основного источника энергии клеток слизистой оболочки),- печень (расщепление белков).
Рис. 3. Обмен аммиака в организме
|
Для обезвреживания аммиака в организме существуют два механизма: синтез мочевины в печени (орнитиновый цикл) и образование глутамина (рис. 4) как в печени, так и вне ее - в мышцах и головном мозге (в астроцитах).
Рис. 4. Обезвреживание аммиака в печени
|
Гипераммониемия при заболеваниях печени связана со снижением в ней синтеза мочевины и глутамина, а также с портосистемным шунтированием крови.
Аммиак в неионизированной форме (1-3% от всего количества аммиака крови) проникает через ГЭБ в головной мозг, где вызывает нейротоксический эффект: снижается синтез АТФ, стимулируется транспорт ароматических аминокислот, увеличивается аффинность постсинаптических 5-НТ1 серотониновых рецепторов.
К группе эндогенных нейротоксинов относятся также меркаптаны, которые служат причиной "foetor hepoticus", коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, вызывающие эффект торможения Na+/K+ АТФ-азы в мембранах нервных клеток. Эти вещество являются продуктами бактериального гидролиза в толстой кишке серосодержащих аминокислот и пищевых жиров соответственно. В норме они обезвреживаются печенью.
К функциональным нарушениям астроглии при заболеваниях печени может приводить и аминокислотный дисбаланс, характеризующийся увеличением содержания в крови ароматических аминокислот и. снижением аминокислот с разветвленной боковой цепью. Это обусловливает значительное поступление ароматических аминокислот в головной мозг и синтез так называемых "ложных" нейротрансмиттеров - структурно подобных, но существенно менее активных веществ, чем норадреналин и допомин. К ним относятся b-фенилэтаноламин и октопамин.
В патогенезе ПЭ определенное значение отводится изменению истинных нейротрансмиттеров и их рецепторов: увеличивается содержание серотонина и его 5-НТ1 рецепторов, играющих роль в регуляции сна и поведения, возрастает также концентрация тормозного нейротрансмиттера g-аминомасляной кислоты (ГАМК) и ГАМК-ергических рецепторов. ГАМК-ергические рецепторы могут активироваться эндогенно образованными и экзогенно поступившими бензодиазепинами, что объясняет развитие или усиление симптомов ПЭ при применении транквилизаторов.
Клиническая картина. Диагноз
Выраженность нейропсихических симптомов ПЭ колеблется от первой (легкой стадии) до четвертой (глубокая кома). Симптомы ПЭ определяются клинически и охватывают изменения сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нарушения (рис. 5).
Рис. 5. Стадии печеночной энцефалопатии
|
Основным критерием для определения стадии ПЭ является состояние сознания. Остальная симптоматика имеет подчиненное значение.
В первой стадии ПЭ нарушается ритм сна: появляется сонливость днем и бессонница ночью. Во второй стадии сонливость нарастает и переходит в летаргию. В третьей стадии к вышеперечисленным симптомам присоединяется дезориентация во времени и пространстве, нарастает спутанность сознания. Четвертая стадия - собственно кома - характеризуется отсутствием сознания и реакции на болевые раздражители. Выделенные стадии ПЭ могут последовательно переходить одна в другую, при этом большинство симптомов, появившихся на более ранних стадиях, сохраняется и на следующих.
Кроме того, выделяют ЛПЭ, когда клинические симптомы ПЭ отсутствуют, но при дополнительном исследовании выявляется ряд нейропсихических нарушений, а именно снижение быстроты познавательной деятельности и точности тонкой моторики. ЛПЭ рассматривается как предстадия клинически выраженной ПЭ и имеет ту же патогенетическую основу. Частота ее выявления у больных циррозом печени составляет 50-70%.
Механизм развития ПЭ у больных циррозом наиболее часто (90% случаев) обусловлен действием разрешающих факторов (рис. 6). При большинстве из них он связан с развитием или усилением гипераммониемии.
|
Диагноз печеночной энцефалопатии ставится на основании клинических симптомов и клинико-лабораторных признаков нарушения функции печени. Вышеперечисленные симптомы ПЭ не являются строго специфичными. В дифференциальную диагностику включаются состояния, вызывающие сходную симптоматику, в их числе - алкогольный делирий, субдуральная гематома, синдром Вернике-Корсакова.
Дополнительные методы диагностики
Определение уровня аммиака. У большинство пациентов с ПЭ (более 90%) уровень аммиака крови значительно повышен. Вместе с тем нормальная концентрация не должна являться основанием для исключения диагноза ПЭ.
Психометрическое тестирование. Применяется для выявления ЛПЭ и объективизации психических нарушений при ПЭ первой и второй стадий. Выделяют две группы тестов (рис. 7). Чувствительность психометрических тестов в выявлении ЛПЭ составляет 70-80%.
|
Электроэнцефалография (ЭЭГ). В зависимости от стадии ПЭ определяются различной степени замедление активности а-ритма и появление d- и q-активности. Чувствительность ЭЭГ в выявлении ЛПЭ низкая - около 30%.
Вызванные потенциалы головного мозга (ВП). Это более чувствительный, чем ЭЭГ, метод выявления ЛПЭ. Основные изменения касаются замедления интерпиковых латентностей. В исследованиях последних лет как более чувствительный и специфичный признан метод регистрации зрительных ВП Р-300 (чувствительность около 80%).
Магнитно-резонансная спектроскопия (МРС). Особенно чувствительный метод выполнения ЛПЭ и оценке степени тяжести ПЭ. Отмечается повышение интенсивности сигнала Т1 базальных ганглиев и белого ыещества головного мозга, а также снижение отношения миоинозитол/креатин (отражает снижение синтеза АТФ) и повышение пика глутамина в сером и белом веществе головного мозга (свидетельствует о его отеке). Выраженность этих изменений коррелирует со степенью тяжести ПЭ, а чувствительность в выявлении ЛПЭ приближается к 100%.
Лечение
В настоящее время в комплексное лечение ПЭ включены три основные группы мероприятий (рис. 8).
|
Диета. У больных с ПЭ диетические меры направлены, с одной стороны, на ограничение поступления с пищей белка, что преследует цель уменьшить образование аммиака в толстой кишке и снизить степень гипераммониемии, с другой, - на обеспечение поступления с пищей достаточного количества калорий (не менее 1500 ккал/день), что приводит к снижению процессов катаболизма и соответственно к снижению гипераммониемии. При тяжелой ПЭ суточное потребление белка снижают до 20-30 г. После улучшения клинического состояния содержание белка в диете увеличивают каждые 3 дня на 10 г до ежедневного потребления 1 г на 1 кг массы тела.
Длительное ограничение белка в питании больных с ПЭ сейчас не применяется, так кок это способствует катаболизму эндогенных белков и приводит к повышению в крови азотсодержащих соединений. Исключение составляет группа больных с белковой интолерантностью, которая устанавливается на основании ухудшения клинических данных и результатов выполнения психометрических тестов после приема белковой пищи.
Парентеральное питание у больных с ПЭ не имеет преимуществ перед энтеральным и применяется только у пациентов, находящихся в бессознательном состоянии.
Медикаментозная терапия. Проводится общий комплекс лечебных мероприятий, направленных на поддержание основных жизненно важных функций. Всю специфическую медикаментозную терапию в зависимости от ее направленности можно разделить на несколько групп (рис. 9). Наиболее известным и широко применяемым препаратом для лечения ПЭ является лактулоза, представляющая собой синтетический дисахарид. Основной механизм ее действия - уменьшение концентрации аммиака в крови за счет снижения его поступления из кишки (рис. 10).
|
Рис. 10. Основные эффекты лактулозы (дюфалак) в лечении печеночной энцефалопатии
|
Положительный эффект лечения лактулозой показан в многоцентровых рандомизированных исследованиях. Он достигается у 60-70% больных ПЭ и зависит от степени тяжести цирроза печени и степени портальной гипертензии.
Доза лактулозы подбирается индивидуально и составляет от 30 до 120 мл в сутки. Оптимальными дозами считаются те, при которых достигается стул мягкой консистенции 2-3 раза в сутки. В случае невозможности использования препарата внутрь назначаются клизмы с лактулозой 2 раза в день (300 мл сиропа лактулозы разводят в 700 мл воды). При тяжелой ПЭ препарат применяют и внутрь, и в виде клизм. Схема ведения больных циррозом печени с ПЭ представлена на рис.11.
Рис. 11. Лактупоза (дюфалак) в лечении печеночной энцефалопатии
|
При применении лактулозы возможны метеоризм (10-19%), диарея (5-10%), боль в животе, тошнота, анорексия встречаются менее чем в 3% случаев. В последние годы появились работы по применению в лечении ПЭ порошка лактулозы. При сходной эффективности с сиропом установлена его лучшая переносимость.
Для уменьшения образования токсинов, в том числе аммиака в толстой кишке, используются также антибиотики. Ранее применявшиеся для этих целей аминогликозиды - неомицин и паромомицин из-за их нефро- и ототоксического действия сейчас практически не назначаются. В настоящее время в лечении ПЭ наиболее широко используются рифаксимин, ванкомицин, ципрофлоксацин и метронидазол.
Эффективность антибиотиков сходна с лактулозой. Существенный недостаток при лечении антибиотиками - ограничение сроков их применения и более высокая стоимость, что делает невозможным их использование в длительной профилактике ПЭ.
Среди препаратов, применяемых для уменьшения тормозных процессов в ЦНС, наибольшее распространение получил флумазенил. Клиническое улучшение наступает быстро (через 1-1,5 ч от начало внутривенного введения), однако действие препарата непродолжительное - около 2 ч после его отмены. Флумазенил наиболее эффективен, если разрешающим фактором ПЭ является прием седативных препаратов и транквилизаторов.
В лечении ПЭ могут использоваться препараты аминокислот с разветвленной боковой цепью, нормализующие аминокислотный состав крови. Особенно широко они применяются у больных циррозом печени с белковой интолерантностью.
Положительное действие цинка в качестве пищевой добавки основано на снижении им активности перекисного окисления липидов и участия в метаболизме как кофактора многих ферментов, в том числе ферментов синтеза мочевины. Цинк может использоваться в качестве дополнения к основной терапии у больных с ПЭ.
При тяжелой, прогрессирующей и резистентной к терапии ПЭ, а также у больных с фульминантной печеночной недостаточностью единственным эффективным способом лечения является трансплантация печени.
Лечение ЛПЭ
Если необходимость лечения больных с клинически выраженной ПЭ не вызывает сомнений, то вопрос об обязательном лечении ЛПЭ является предметом дискуссии. В одном из недавно проведенных исследований изучался профиль влияния болезни но ежедневную активность больных циррозом печени с ЛПЭ и без нее (рис. 12). Чем выше среднее значение индекса, тем больше влияние болезни на ежедневную активность. Установлено, что в группе больных с ЛПЭ существенно снижается качество жизни по таким шкалам, как социальная адаптация, уровень тревожности, межличностные контакты, ритм отдых - работа. Пациенты с ЛПЭ, как правило, сохраняют трудоспособность, но указанные изменения вызывают необходимость их коррекции.
Рис. 12. Профиль влияния болезни на ежедневную активность больных (М. Groeneweg etal., 1998)
|
Заключение
Развитие ПЭ при острых и хронических заболеваниях печени является наиболее тяжелым и прогностически неблагоприятным осложнением. Диагноз ПЭ 1-IV стадий ставится на основании клинических донных. У 50-70% больных циррозом печени при проведении психометрического тестирования выявляется ЛПЭ. Развитие ПЭ при хронических заболеваниях печени связано с действием разрешающих факторов. Лечение включает выявление и устранение разрешающих факторов, коррекцию вызванных ими нарушений, диету и специфическую медикаментозную терапию. Для лечения ПЭ и ЛПЭ применяется несколько групп препаратов с различным механизмом действия, среди которых наибольшее распространение получила лактулоза.
