Хроническая сердечная недостаточность (далее СН) является одним из наиболее важных синдромов в кардиологической клинике. Она закономерно осложняет ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, миокардиты, пороки сердца, кардиомиопатии, другие состояния. И хотя современная терапия СН, основанная на схемах использования ингибиторов ангиотензин превращающего фермента (ИАПФ), бета-блокаторов, дигоксина и диуретиков, улучшила качество и продолжительность жизни пациентов, пятилетний период выживаемости преодолевает не более половины из них. Все это ставит задачи дальнейшего развития терапевтических стратегий, одна из которых связана с дополнением сложившихся схем антагонистами минералокортикоида альдостерона (АН). Своей работой я поставил цель определить значение антагонистов АН в терапии СН.
Альдостерон и сердечная недостаточность
СН определяют как клинический синдром, характеризующийся функциональной неспособностью левого желудочка (ЛЖ) обеспечивать адекватную перфузию в соответствии с метаболическими запросами организма, что проявляется симптомами гипоперфузии или застоя. Определение это далеко не полное. Функциональная неспособность ЛЖ, лежащая в основе СН, обуславливает серьезные нарушения в других органах и системах, прежде всего, регуляции. На определенных стадиях СН уже именно они, а не сама функциональная неспособность ЛЖ, играют «первую скрипку» в ее развитии. За примерами далеко ходить не надо – перечисленные во введении группы лекарственных препаратов оказывают свое терапевтическое действие при СН, прежде всего, через оптимизацию регуляции. Даже, казалось, выпадающий из системы дигоксин, сегодня используется в дозах, которые обладают системным регуляторным, но не местным инотропным действием.В механизмах развития СН исключительно важное место занимает АН. Он является составным компонентом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), закономерно активирующейся при СН вследствие гипоперфузии почек. Чем больше гипоперфузия, тем сильнее активируется РААС. Чем сильнее активируется РААС, тем больше нарушается регуляция в целом, и тем больше страдает насосная функция сердца. Порочный круг не просто замыкается, но раскручивается. Конечными продуктами активации РААС являются ангиотензин I (АТ) и АН. Ангиотензин активирует симпатическое звено нервной системы, стимулирует освобождение нейрогормонов, АН, других биологически важных структур. В результате развивается дистрессс с вазоконстрикцией, возрастающими артериальным давлением и частотой сердечных сокращений (ЧСС), увеличением частоты и появлением жизнеопасных аритмий. АН синтезируется не только в коре надпочечников, но и в других тканях – миокарде, сосудах, веществе мозга, … Здесь же находятся и рецепторы к АН. С АН связывают задержку натрия и воды, а также индукцию синтеза протеинов, регулирующих выделительную функцию почек, в том числе, что касается секреции калия. Повышение уровня АН, как за счет активации синтеза, так и замедления элиминации, в системе упомянутых факторов развертывает механизмы СН. Двойственный механизм этого повышения объясняет, почему подавление активности РААС только ИАПФ не приводит к восстановлению нормального уровня АН в плазме крови. Компенсаторной реакцией сердца на ухудшение условий кровообращению (повышение преднагрузки, рост ЧСС, другие) является ремоделирование миокарда, с которым, однако, СН только отягощается.
Гемодинамическими влияниями эффекты АН не ограничиваются. Полученные в последние годы данные показывают, что он важный «игрок» в воспалении, с которым связывают фиброз миокарда, артериальных сосудов и других тканей, как структурную основу СН. АН активирует на местном уровне провоспалительные молекулы, такие, как циклооксигеназу-2, макрофагальный хемоаттрактантный протеин-1, фактор некроза опухоли-альфа. Он рекрутирует из депо синусов костного мозга колониеобразующие клетки, активирует многие формы лейкоцитов крови и тканей. Эти клетки формируют весь пролиферативный пул воспаления, в отягощенных условиях выступающий важным фактором фиброзного замещения подвергающихся дистрофии и деструкции миокарда и кровеносных сосудов. Следует заметить, что фиброз - еще один важный фактор жизнеопасных аритмий при СН.АН также прямо влияет на функции эндотелия и оказывает действие на многие структуры мозга, такие как паутинная оболочка, гипоталамические паравентрикулярные ядра, ядра автономной нервной системы, др.
Если с активацией АТ индуцируются синтез и освобождение АН на системном и местном уровнях, АН, со своей стороны, активирует стресс опосредованные реакции АТ. В итоге АТ и АН выступают как самоподдерживающаяся система, роковая для СН.Выводы об исключительной роли АН вместе с АТ в СН подтверждаются многочисленными экспериментальными исследованиями, получившими клиническое подтверждение, в соответствии с которыми в комбинации ИАПФ и антагонисты АН не просто приводят к ее редукции, но являются базой и восстановительных изменений соединительнотканного континуума сердца и всей системы кровообращения.
Антагонисты альдостеронаАнтагонисты АН в недалеком прошлом относились к калийсберегающим диуретикам и использовались в коррекции гипокалиемии, вызываемой петлевыми и тиазидными диуретиками. Время вносит свои коррективы, и сегодня они рассматриваются как самостоятельная группа препаратов. Известны два антагониста АН – неселективный спиронолактон и селективный эпреленон.
Спиронолактон после приема внутрь быстро всасывается с достижением максимума концентрации в крови в первые 2 часа. При прохождении через печень он подвергается биотрансформации, метаболизируясь с образованием активных метаболитов 7-альфатиоспиролактона, канренона или канреноата, 7-альфа-тиометилспиролактона или 6 -бета-окси-7-альфа-тиометил-спиролактона. Максимальные концентрации последних достигаются через 2-З ч. Первые три метаболита обладают антиминералокортикоидной активностью, составляющей 26, 68 и 33% от исходного вещества. Связывание с белками плазмы крови спиронолактона и канренона составляет от 90 до 98%. Элиминация исходного вещества составляет до 2 ч, конренона - около 20 ч, 7-альфа-тиометил-спиролактона - З ч, 6-бета-окси-7альфатиометил-спиролактона - 10 ч. Метаболиты экскретируются с мочей и желчью.Спиронолактон помимо действия на альдостероновые подавляет также андрогенные, глюкокортикоидные и прогестероновые рецепторы. Поэтому при его длительном использовании существует высокая вероятность рисков разных осложнений. Одно из наиболее частых (до 10% случаев) - гинекомастия у мужчин, боль в грудных железах и дисменорреи у женщин. Другие частые осложнения – снижение либидо, импотенция. Это ограничивает возможности включения спиронолактона в схемы систематической терапии СН.
Эплеренон (эпоксимексренон) является 9-альфа, 11-альфа эпокси-дериватом спиронолактона. При приеме внутрь он хорошо абсорбируется с биодоступностью около 67% и достижением максимума концентрации в крови в первые 1.5 часа. Эплеренон разрушается печенью, период полувыведения составляет 4-6 часов, активных метаболитов не имеет. Почками выводится менее 5% эплеренона.Частота побочных эффектов эплеренона не превышает частоту для плацебо. Такие побочные эффекты, как гинекомастия у мужчин и вагинальные кровотечения у женщин, и др. при приеме эплеренона встречаются менее, чем в 1% случаев. Передозировка эплеренона не описана. Антагонисты АН допускают совместное применение с ИАПФ, сартанами, статинами, бета-блокаторами, амиодароном, метопрололом без коррекции дозировок. Не рекомендуется комбинирование с ИАПФ и сартанами только у пациентов с нарушениями функции почек из-за одинакового влияния на экскрецию калия. Не выявлены межлекарственные взаимодействия с варфарином, дигоксином, оральными контрацептивами.
Антагонисты АН не назначаются при уровне калия крови выше 5,5 мэкв/л, креатинина крови - 2,0 мг/дл у мужчин и 1,8 мг/дл у женщин, или его клиренсе ниже 50 мл/мин, а также сахарном диабете 2 типа с микроальбуминурией. Не назначаются они также с калийсберегающими диуретиками и друг с другом. Антагонисты АН являются блокаторами альдостероновых рецепторов, обнаруживающихся, как отмечалось, в самых разных тканях. Кроме конкурентного взаимодействия с этими рецепторами, они также тормозят активность альдостеронсинтетазы, чем уменьшают синтез АН. Через благоприятное влияние на воспаление антагонисты АН препятствуют развитию фиброза миокарда и медии артерий, а их положительное влияние на системной гемодинамике имеет следствием предотвращение ремоделирования и обратное развитие гипертрофии миокарда.Изложенное определяет основные показания для использования антагонистов АН как препаратов комплексной терапии пациентов с СН III-IV функциональных классов (ФК) СН по Нью-Йоркской классификации сердца при недостаточной эффективности стандартной терапии.
При сердечной декомпенсации антагонисты АН могут использоваться в высоких дозах - 150 - 300 мг/сут. однократно или, в крайнем случае, в два приема в первой половине дня, не более 4-6 недель с переходом на поддерживающую дозу 25-50 мг/сут. В комбинации с ИАПФ при систематической терапии СН антагонисты АН используются в дозе 25-50 мг/сут. В этих дозировках эплеренон назначается у перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) с левожелудочковой недостаточностью в стадии компенсации при фракции изгнания (ФИ) ЛЖ менее 40%.Клиническое использование антагонистов альдостерона
С началом использования при СН ИАПФ, задерживающих в организме калий и предотвращающих развитие гипокалиемии при назначении петлевых и тиазидных диуретиков, необходимость в антагонистах АН как бы отпала.Вскоре, однако, было понято, что ИАПФ блокируют только одну сторону активации РААС, и для достижения полноценного результата в терапии СН требуется их дополнение антагонистами АН.
Так были заложены основы возвращения антагонистов АН в практику лечения СН. Сегодня в соответствии с рекомендациями европейского общества кардиологов антагонисты АН предлагается назначать при СН III–IV ФК, а также стабильной СН у перенесших ОИМ с указанными в предыдущем параграфе критериями. Если принять во внимание эти критерии, фактически использование антагонистов АН распространено на СН всех ФК.Первое рандомизированное плацебо-контролирумое исследование (RALES - Randomized Aldacton Evalution Study), посвященное изучению влияния дополнения стандартной терапии СН III-IV ФК с ФИ ЛЖ менее 35% низкими дозами спиронолактона на смертность пациентов, в котором 822 из них дополнительно получали спиронолактон (25 мг/сут.) и 841 – плацебo, было досрочно приостановлено в 1998 г. из-за значительно более низкой смертности в группе спиронолактона. Срок наблюдения за пациентами составил 2 года. Общая смертность от всех причин в этой группе оказалась на 27%, и от сердечных причин - на 31% ниже группы плацебо. При этом общее число госпитализаций оказалось ниже на 17% и связанное с декомпенсацией СН - на 36%. Общее число случаев смерти и госпитализаций уменьшилось на 22%. Все данные с высокой степенью достоверности. Несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, довольно часто встречались побочные эффекты, связанные с неселективной стимуляцией спиронолактоном стероидных рецепторов. Частота гинекомастии или мастодинии в группе спиронолактона составила 10% против 1% в группе плацебо.
Возможность использования эплеренона в лечении СН II-IVФК была показана Pitt B и Roniker B. уже год спустя в исследовании, в котором он сравнивался со спиронолактоном. Всего в исследование был включен 321 больной. Эплеренон назначался в дозах 25-100 мг/сут. Пациенты из группы контроля получали спиронолактон 25 мг/сут или плацебо. По влиянию на ФК СН спиронолактон и эплеренон не различались. У мужчин, получавших спиронолактон, увеличение уровня тестостерона встречалось чаще, чем в группе эплеренона.В 2003 г. были опубликованы результаты международного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study), в котором изучалось влияние дополнения стандартной терапии СН эплереноном на прогноз пациентов, перенесших ОИМ. В исследование, в котором принимали участие 674 центра из 37 стран мира, было включено 6632 (3319 - группа эплеренона, 3313 - группа плацебо) пациентов с ОИМ и признаками СН с ФИ ЛЖ менее 40%. Пациенты включались в исследование на 3-14 день от момента развития ОИМ при условии клинической стабилизации. Исследование было остановлено в 2002 г., когда общее число смертей достигло расчетной величины в 1012 случая. В группе эплеренона отмечалось достоверное снижение общей смертности (14,4% против 16,7%), смертности и частоты госпитализаций от сердечно-сосудистых причин (26,7% против 30%). В первые 30 дней после ОИМ общая смертность снизилась на 31% и частота внезапной сердечной смерти на 37%. Частота гинекомастии и импотенции у мужчин, а также появления болей в молочных железах у женщин в сравниваемых группах эплеренона и плацебо достоверно не отличалась.
АкцентыАнтагонисты АН дополняют влияния ИАПФ на РААС, чем способствуют достижению более значимых стойких позитивных результатов в лечении пациентов с СН. Терапевтическое значение спиронолактона доказано для пациентов с тяжелой СН и эплеренона – со стабильной СН и снижением ФИ ЛЖ более 40% спустя 3-13 суток от начала ОИМ. Побочные эффекты эплеренона значительно ниже побочных эффектов спиронолактона и находятся на уровне установленных для плацебо. Дополнение стандартной терапии СН антагонистами АН положительно сказывается на структурном состоянии и гемодинамике системы кровообращения с закономерными снижением общей смертности, частоты внезапной сердечной смерти, частоты и продолжительности госпитализаций. Сегодня есть все основания рассматривать блокаду АН как естественную составную часть оптимальной терапии пациентов с СН, и потому в ближайшем будущем следует ожидать расширения показаний для использования антагонистов АН, прежде всего эплеренона, в систематической терапии СН.