Д.Аронов, доктор медицинских наук, профессор,
В.Лупанов, доктор медицинских наук,
ГНИЦ ПМ МЗ РФ, НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова РК НПК МЗ РФ
В настоящее время кардиология перешла на стандарты доказательной медицины, согласно которым новые способы выявления и коррекции заболеваний подвергаются жесткому отбору в строгих клинических испытаниях с большим количеством включенных в исследование больных и тщательным статистическим анализом полученных результатов [10]. К повсеместному применению рекомендуются лишь те лечебные вмешательства, которые убедительно доказали свою эффективность.
Это обязывает врачей переходить к новой стратегической цели — улучшению прогноза у больного с помощью современных методов комплексной вторичной профилактики. Параллельно следует решать и тактические задачи — улучшение качества жизни больного за счет прекращения или уменьшения частоты приступов стенокардии и ишемии миокарда.
Основными целями лечения и вторичной профилактики являются: улучшение качества жизни пациента за счет снижения частоты приступов стенокардии, профилактика острого инфаркта миокарда (ИМ) и других серьезных осложнений, предупреждение преждевременной смерти.
Антиангинальное лечение считается успешным в случае полного или почти полного устранения приступов стенокардии и возвращения больного к нормальной активности (стенокардия не выше I функционального класса — ФК, когда болевые приступы возникают только при значительных нагрузках) и при минимальных побочных эффектах терапии [2, 7].
Быстрый успех в устранении или уменьшении частоты приступов стенокардии могут принести нитраты. В последние годы число таких препаратов увеличилось, появились новые лекарственные формы, расширился спектр их применения, найдены способы преодоления толерантности (привыкания) к нитратам [7, 14].
Механизм действия и фармакологические эффекты. Нитраты являются пролекарствами. Активными они становятся после ряда метаболических превращений, в результате которых высвобождается оксид азота (NO) — вещество, структурно идентичное эндотелийзависимому фактору релаксации. В гладкомышечной клетке нитраты сначала превращаются в диоксид азота (NO2), а затем в нитрозотиол (R=SNO), который служит посредником для образования NO. Далее органические нитраты превращаются в NO ферментами на внешней стороне клеточной мембраны. При этом ферментативном превращении кофакторами служат сероводородные доноры. Образовавшийся NO стимулирует растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках и тромбоцитах; это ведет к повышению в указанных клетках содержания циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), что сопровождается снижением внутриклеточной концентрации ионов CA2+ и проявляется расслаблением гладкомышечных клеток, а также снижением функциональной способности тромбоцитов [1, 6, 7].
Нитраты и эндотелий. Эндотелиальная дисфункция при повреждении эндотелия служит ведущим патогенетическим компонентом развития ИБС и многих ее клинических проявлений. При этом отмечаются как недостаточная продукция вазодилатирующих (NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов, так и избыточное выделение вазоконстрикторных, протромботических факторов (группа эндотелинов). Дисфункция эндотелия — это нарушенная эндотелийзависимая релаксация сосудов (способность расширяться и обеспечивать увеличение кровотока) и повышенная адгезивность (способность привлекать элементы крови) эндотелиальной выстилки сосуда. Органические нитраты способны частично восполнить недостаток NO, образующегося из L-аргинина под влиянием NO-синтетазы при дисфункции эндотелия. NO принимает участие в предупреждении нарушения проницаемости эндотелия для макромолекул, поддержании тонуса гладкомышечных клеток, в предотвращении пролиферации и миграции гладкомышечных клеток, адгезии и агрегации тромбоцитов.
У больных ИБС со стенокардией органические нитраты приводят к расширению системных вен, артерий и артериол, уменьшают кровоток в пораженных коронарных артериях за счет увеличения коронарного кровообращения, частично возмещают недостаток эндотелиального фактора расслабления [7].
Показания к назначению нитратов: купирование приступов стенокардии, длительное лечение ИБС с целью профилактики приступов стенокардии, в том числе после перенесенного ИМ, терапия тяжелой хронической сердечной недостаточности (в комбинации с сердечными гликозидами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента — АПФ и диуретиками).
Противопоказания. Следует с осторожностью назначать нитраты при пониженном АД, повышенном внутричерепном давлении, кровоизлиянии в мозг. При выраженном пролабировании митрального клапана, обструктивной гипертрофической кардиомиопатии (из-за возможности усиления митральной регургитации и увеличения обструкции выносящего тракта левого желудочка) возможно развитие предобморочных и обморочных состояний. Совместное применение нитратов с силденафилом (виагра) может привести к значительному снижению АД, возникновению ишемии миокарда (из-за снижения кровотока в стенозированных коронарных артериях).
По продолжительности действия нитраты делят на таблетки и аэрозоли короткой продолжительности (до 1 ч); обычные таблетки умеренно пролонгированного действия (от 1 до 6 ч) и специальные таблетки или капсулы, а также пластыри с нитроглицерином значительно пролонгированного действия (до 24 ч).
Лекарственные формы нитратов весьма разнообразны. Это дает возможность выбрать для больного индивидуальную схему лечения, которая, с одной стороны, позволяет максимально использовать терапевтические свойства препарата, а с другой — свести к минимуму риск побочных эффектов.
Для купирования приступов стенокардии применяют таблетированную и аэрозольную формы нитроглицерина (нитроспрей-ICN, нитроминт, нитролингвал спрей и др.). Аэрозоль выпускается в баллончике, содержащем 200 доз (в одной дозе — 0,2—0,4 мг препарата).
Наиболее эффективными, обладающими быстрым и мощным купирующим и профилактическим эффектами, являются препараты изосорбида динитрата (ИСДН). Изокет аэрозоль спрей с успехом применяется для купирования приступов стенокардии. Препарат выпускается в стеклянных флаконах, содержащих 300 доз по 1,25 мг ИСДН.
У больных ИБС улучшение систолической функции миокарда при приеме ИСДН обусловлено его антиишемическим эффектом благодаря снижению потребности миокарда в кислороде, уменьшению преднагрузки и улучшению перфузии субэндокардиальных отделов миокарда. В настоящее время рекомендуются препараты ИСДН пролонгированного действия: кардикет в ретард-таблетках по 20, 40, 60 и 120 мг [5, 8].
Кардикет в ретард таблетках назначают в дозе 120 мг 1 раз в сутки [5]. Кардикет 120 мг высокоэффективен в наиболее опасные ранние утренние часы — для профилактики сердечно-сосудистых осложнений ИБС (приступов стенокардии, безболевой ишемии миокарда, ИМ, внезапной смерти). При подборе оптимальной дозы кардикета ретард необходимо учитывать реакцию АД через 2 ч после его приема (снижение АД на 10—15 мм рт. ст. соответствует максимальной для данного пациента дозе). При наличии головной боли или избыточном снижении АД необходимо перейти на меньшую дозу препарата.
Изосорбид-5-мононитрат (ИС-5-МН). Наряду с ИСДН в последние годы широко используют различные лекарственные формы ИС-5-МН, так как его эффект более продолжителен, чем ИСДН, однако несколько слабее [8]. Поэтому для получения достаточного антиангинального эффекта требуются более высокие дозы ИС-5-МН, но применять препарат можно реже. Преимуществами ИС-5–МН перед другими нитратами являются быстрое и полное всасывание после приема, отсутствие эффекта ‘’первого прохождения’’, наличие только одного активного вещества, четкая корреляция между дозой препарата, концентрацией его в крови и фармакологическим эффектом.
При использовании лекарственных форм нитратов пролонгированного действия не происходит резкого спада концентрации препарата в крови, поэтому развитие на фоне их приема синдрома отмены наименее вероятно. Синдрома отмены не наблюдается или он меньше выражен у пациентов, получающих комбинированную терапию.
В отличие от ИСДН ИС-5-МН в обычных таблетках по 20 мг (например, препараты моносан, эфокс лонг и др.) назначают 2 раза в сутки с интервалом между 1-м и 2-м приемом не более 7—8 ч. Пролонгированные формы ИС-5-МН (эфокс лонг 50 мг и др.) назначают 1 раз в день, утром.
При тяжелых ФК стенокардии и у больных с сопутствующей патологией необходимо использовать комбинацию антиангинальных препаратов. Так, установлен синергизм антиангинальных эффектов нитратов с β-адреноблокаторами и уменьшающими частоту сердечных сокращений (ЧСС) антагонистами кальция (верапамил, дилтиазем). У больных ИБС со стенокардией напряжения III—IV ФК, особенно у перенесших ИМ, нитраты целесообразно комбинировать с β-адреноблокаторами, оказывающими кардиопротекторное действие. Они способны усиливать антиангинальный эффект нитратов, поскольку снижают степень увеличения ЧСС во время физической нагрузки.
Доказано, что ингибиторы АПФ могут усиливать действие нитратов. Каптоприл, моэксиприл, рамиприл, эналаприл способны потенцировать действие нитратов примерно в одинаковой степени. Взаимодействие между нитратами и ингибиторами АПФ проявляется прежде всего в усилении гемодинамического эффекта нитратов, в первую очередь их вазодилатирующего действия.
Толерантность к нитратам возникает при их регулярном приеме у 60—75% больных, при этом только у 10—15% пациентов эффект может отсутствовать полностью. Толерантность распространяется не только на антиангинальный и гемодинамические эффекты, но также на антиагрегационное действие. Привыкание к нитратам — явление обратимое, и после отмены препарата чувствительность к нему, как правило, восстанавливается.
Для предупреждения развития толерантности к нитратам увеличивают дозу препарата, уменьшают (если это возможно) кратность приема, отменяют нитраты на 3—5 дней; обеспечивают прерывистый их прием в течение суток. Последний способ заключается в том, что в течение суток создаются периоды, свободные от действия нитрата на 8—12 ч. Например, таблетированные формы нитратов назначают не 3—4, а 1—2 раза в день. В частности, в случаях, когда суточная доза ИСДН составляет 120 мг и более, лучше использовать его ретардные таблетки, содержащие 120 мг активного вещества (например, кардикет ретард 120 мг 1 раз в день в утренние часы). Препараты ИС-5-МН с дозированным высвобождением активного вещества (эфокс лонг, моносан и др.) позволяют длительно поддерживать их терапевтическую концентрацию в крови, исключить нежелательные колебания концентрации вещества в течение суток, обеспечить плавное снижение концентрации к моменту окончания действия препарата и тем самым предупредить появление толерантности. У больных стенокардией после перенесенного ИМ или с сопутствующей артериальной гипертензией (АГ) одновременное применение нитратов с ингибиторами АПФ предупреждает развитие толерантности.
При передозировке нитратов необходимо устранить проявления артериальной гипотензии (поднять головной конец кровати, внутривенно ввести жидкости и вазопрессорные средства).
Влияние нитратов на качество жизни. В исследованиях показано, что ИС-5-МН эффективно улучшает такие показатели качества жизни, как подвижность, психическое состояние, удовлетворенность жизнью [10].
Нитраты как антиангинальные лекарственные средства используют для лечения нестабильной и вазоспастической стенокардии. В виде внутривенных лекарственных форм (например, перлинганит — стабильный 0,1% раствор нитроглицерина, не содержащий спирта — 10 мл) нитраты обычно назначают при остром инфаркте миокарда, для гемодинамической коррекции и купирования неотложных состояний; однако их влияние на прогноз этого заболевания доказать не удалось. Внезапное прекращение введения нитроглицерина у больных с нестабильной стенокардией сопровождается усилением ишемических изменений на ЭКГ, поэтому у таких пациентов дозу вводимых внутривенно нитратов следует снижать постепенно.
В ряде работ показано положительное влияние нитратов на эпизоды безболевой ишемии миокарда [4, 14].
ИС-5-МН эффективны у больных ИБС в сочетании с сахарным диабетом, особенно принимая во внимание выраженные у этих больных нарушения эндотелиальной функции и некоторые опасения в связи с применением β-адреноблокаторов.
У пожилых пациентов нитраты в силу присущего им гипотензивного действия могут одновременно вносить вклад в контроль уровня АД. При этом лечение начинают с небольших доз; необходимо также учитывать терапию, проводимую по поводу сопутствующих заболеваний.
Ранее нитраты использовали для лечения больных с хронической сердечной недостаточностью, однако в последнее время они практически полностью вытеснены ингибиторами АПФ.
Успешное проведение реваскуляризации миокарда не означает, что больному не нужно принимать лекарственные средства — по меньшей мере около 40% пациентов после коронарной ангиопластики нуждаются в нитратах.
Больным стабильной стенокардией I—II ФК возможно спорадическое назначение нитратов — перед ситуациями, способными вызвать появление приступа стенокардии, а при более тяжелом течении стенокардии (III—IV ФК) оно должно быть регулярным. При стенокардии IV ФК (когда приступы могут возникать и в ночное время) нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить антиангинальный эффект на протяжении суток [14] .
Из нитропрепаратов наиболее изученными с доказанной эффективностью являются кардикет (40, 60, 80 и 120 мг/сут), нитросорбид (40—80 мг/сут), эфокс лонг (50 мг/сут), моносан (40—80 мг/сут).
В настоящее время при лечении стабильной стенокардии в основном ориентируются на ретардные формы ИС-5-МН (эфокс лонг и др.), которые удобны для пациента, так как их можно применять 1 раз в сутки, сохраняя устойчивый клинический эффект [14]. Трансдермальные формы нитратов в виде мазей, пластырей и дисков не нашли широкого применения, поэтому в последнее время используются реже.
В ходе исследования ATP, проведенного в 2001 г. в 17 регионах Российской Федерации (1653 больных), было установлено, что монотерапию стабильной стенокардии традиционными антиангинальными средствами получают в России менее 1/4 всех больных, а остальные — комбинированную терапию антиангинальными средствами [9].
β-Блокаторы являются основными в лечении стенокардии, кроме того, они оказались эффективными при вторичной профилактике ИБС [13]. Показаниями к применению β-блокаторов служат стенокардия напряжения, стенокардия при сопутствующей АГ, сопутствующая сердечная недостаточность, немая (безболевая) ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма. При отсутствии прямых противопоказаний β-блокаторы назначают всем больным ИБС, особенно после ИМ. Основная цель терапии — улучшение отдаленного прогноза при ИБС, что является одной из главных проблем вторичной профилактики.
Мета-анализ многочисленных исследований показал, что кардиопротективный эффект β-адреноблокаторов не зависит от наличия или отсутствия у них β1-селективности, но отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) и липофильность.
У больных, перенесших ИМ, наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др.), а также β-адреноблокаторы без ВСА (метопролол, пропранолол и тимолол) [13]. В то же время ни b-адреноблокаторы с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные препараты (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летальный исход у больных этой группы.
Результаты кооперативных исследований показали, что применение бисопролола, карведилола не только уменьшает выраженность симптоматики, но и существенно улучшает прогноз. У больных со стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены; лечение сопровождается снижением показателя летальности, а также улучшением общего состояния больных.
β-Блокаторам следует отдавать предпочтение при наличии четкой связи между физической нагрузкой и развитием приступа стенокардии, при сопутствующей АГ; наличии нарушений ритма (суправентрикулярной или желудочковой аритмии), при перенесенном ИМ.
Неблагоприятные эффекты β-блокаторов связаны с блокадой β2-рецепторов, расположенных в бронхолегочной системе. Необходимость контроля при назначении β-блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) оборачиваются тем, что врач не всегда использует этот ценный класс препаратов.
Антагонисты кальция блокируют ток ионов кальция через медленные каналы различных клеток и более избирательно — гладкомышечных клеток сосудов, уменьшают сосудистое периферическое сопротивление, не влияя на сократимость миокарда. Некоторые из них (амлодипин) благоприятно воздействуют на агрегацию тромбоцитов и могут замедлять темпы развития атеросклероза [12].
Исследования по применению антагонистов кальция после ИМ показали, что наибольший эффект достигается у лиц без выраженной дисфункции левого желудочка, страдающих АГ и перенесших ИМ без зубца Q.
Несомненными достоинствами антагонистов кальция является широкий спектр их фармакологических эффектов, направленных на устранение проявлений коронарной недостаточности — антиангинальный, гипотензивный, антиаритмический. Благоприятно сказывается терапия этими препаратами и на течении атеросклероза. Верапамил и дилтиазем следует использовать в тех случаях, когда β-блокаторы противопоказаны (обструктивный бронхит, бронхиальная астма) или вызывают побочные эффекты (выраженная синусовая брадикардия, синдром слабости синусового узла, общая слабость, замедление атриовентрикулярной проводимости, импотенция и др.). По данным контролируемых исследований, у больных ИБС со стабильной стенокардией рекомендуемые эквивалентные дозы антагонистов кальция составляют: для нифедипина — 30—60 мг/сут, верапамила 240—480 мг/сут, дилтиазема 90—120 мг/сут, амлодипина 5—10 мг/сут [11].
Комбинированная антиангинальная терапия
Могут использоваться различные комбинации препаратов: β-адреноблокаторы + нитраты, β-адреноблокаторы + дигидропиридины, нитраты + антагонисты кальция. Миокардиальные цитопротекторы могут быть назначены в любой комбинации.
Ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл, квинаприл, моэксиприл, периндоприл, фозиноприл и др.) влияют на основные патологические процессы, лежащие в основе коронарной болезни сердца, — вазоконстрикцию, структурные изменения в сосудистой стенке, ремоделирование левого желудочка, формирование тромба. Протективное влияние ингибиторов АПФ в отношении развития атеросклероза, по-видимому, обусловлено сложным механизмом их действия: снижением уровня ангиотензина II и повышением продукции NO, а также улучшением функции эндотелия сосудов. Одним из механизмов антиишемического действия ингибиторов АПФ является артериовенозная периферическая вазодилатация, устраняющая гемодинамическую перегрузку сердца (как заполнением, так и сопротивлением) и снижение давления в желудочках. Кроме того, препараты оказывают прямое положительное действие на коронарный кровоток, уменьшая вазопрессорные симпатико-адреналовые эффекты, потенцируя эффекты нитропрепаратов (часто назначаемых больным стенокардией) и устраняя толерантность к ним, а также оказывая непосредственное вазодилатирующее действие на коронарные сосуды.
Многие ингибиторы АПФ показали способность снижать коронарную смертность, т.е. они являются эффективным средством вторичной профилактики, как и β-блокаторы.
Гиполипидемические препараты. Многочисленными крупными кооперативными исследованиями установлено, что статины являются лучшим средством вторичной профилактики ИБС.
В Российских рекомендациях ВНОК [3] и рекомендациях международных обществ указывается, что при ИБС или ее эквивалентах, а также при высоком (> 5%) 10-летнем фатальном риске сердечно-сосудистых заболеваний (по таблице SCORE) важно достигнуть рекомендуемых параметров липидов — снизить содержание общего холестерина до уровня < 4,5 ммоль/л (175 мг/дл) и холестерина липопротеидов низкой плотности < 2,6 ммоль/л (100 мг/дл).
В исследовании АТР было показано, что в большинстве случаев в Российской Федерации отсутствует адекватный контроль липидного обмена у лиц с факторами риска ИБС и у пациентов со стабильной стенокардией, а также не проводится адекватная терапия гиперлипидемии современными лекарственными препаратами.
Лечебное действие статинов связано с предупреждением прогрессирования существующих атеросклеротических бляшек и появления новых. Улучшается эндотелиальная функция артерий, уменьшается склонность коронарных артерий к спастическим реакциям, подавляется реакция воспаления. Статины положительно влияют на ряд показателей, определяющих склонность к образованию тромбов (вязкость крови, агрегация тромбоцитов и эритроцитов, концентрация фибриногена), на уровень металлопротеаз крови и т. д.
Особенно велико значение статинов в предупреждении и лечении острых коронарных (и других сосудистых) синдромов. Они стабилизируют уязвимую бляшку и тем самым предотвращают внезапную смерть, коронарную смерть, острый ИМ и инсульт.
Недостаточный эффект медикаментозной терапии или его отсутствие, прогрессирующий характер стенокардии служат показанием к проведению коронарографии. Такие признаки, как высокий риск по тредмил-тесту (индекс Дюка), низкая толерантность к физической нагрузке, выраженная депрессия сегмента ST, наличие большого дефекта перфузии при стресс-тесте или выявление при стресс-эхокардиографии нарушений нормального движения стенки левого желудочка при низкой ЧСС, служат прямым показанием для коронарографии и решения вопроса о направлении больного на консультацию к кардиохирургу для хирургического лечения.
Максимальная эффективность аортокоронарного шунтирования (АКШ) отмечена у больных с наиболее высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (с тяжелой стенокардией и ишемией, обширными поражениями коронарных артерий, нарушением функции левого желудочка). При низком риске развития осложнений ИБС (поражение одной артерии, отсутствие или незначительно выраженная ишемия, нормальня функция левого желудочка) хирургическая реваскуляризация обычно не показана до тех пор, пока не будет установлена неэффективность медикаментозной терапии или коронарной ангиопластики [10].
Основные преимущества эндоваскулярной ангиопластики перед АКШ — меньшая травматичность и возможность повторного (множественного) применения при рестенозировании или прогрессировании коронарного атеросклероза, при этом не требуются наркоз и аппарат искусственного кровообращения. Стентирование проводится и при хронических окклюзиях артерий, рецидивах стенокардии после АКШ. Однако возникновение острой окклюзии (до 5 %) и рестеноза (до 30%) снижает эффективность ангиопластики, поэтому в настоящее время большинству больных после ангиопластики проводится внутрисосудистое стентирование с лекарственным покрытием стента, что уменьшает риск рестеноза.
Таким образом, при стабильной стенокардии напряжения реваскуляризация показана лишь в случае неэффективности адекватной медикаментозной терапии или при прогностически чрезвычайно неблагоприятном поражении коронарных артерий. К сожалению, процедуры реваскуляризации миокарда в нашей стране для большинства больных ИБC остаются недоступными из-за высокой стоимости. Из-за малочисленности проведенных в России операций АКШ они не играют такой существенной роли в улучшении ситуации в целом, как в других странах (АКШ в нашей стране выполняется лишь у 3,75% больных, а чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика — у 1,15%) [10].
Физическая реабилитация больных с применением физических нагрузок, составляющих 50—60% от индивидуальной пороговой нагрузки (в течение 30—40 мин 2—4 раза в неделю), может потенцировать эффекты всех перечисленных выше методов и значительно улучшить прогноз и судьбу больных, в том числе и оперированных.
ЛИТЕРАТУРА
Источник: http:// www. rusvrach.ru