В.Фисенко, академик РАМН, профессор, Н.Чичкова, кандидат медицинских наук,
ММА им. И.М. Сеченова
Известно, что бронхиальная астма (БА) при длительном течении [1, 2, 4] вызывает такие изменения (ремоделирование — РМ) в дыхательных путях (ДП), которые обусловливают нарушения функциональных и морфологических свойств ДП. К основным структурам ДП относят множество элементов, обеспечивающих нормальную деятельность бронхолегочного аппарата [49].
Поверхность ДП покрыта псевдослоистым реснитчатым эпителием, он формирует интерактивное пространство между наружной и внутренней средами организма и обладает рядом функций, в том числе обеспечивает образование естественного барьера, препятствующего проникновению и последующему повреждающему действию бактерий, вирусов и токсических соединений, способствует осуществлению мукоцилиарного клиренса, формирует барьер для «просачивания» растворенных веществ в ДП, оказывает модулирующее влияние на тонус гладкомышечных элементов (ГМЭ) за счет образования биологически активных веществ (БАВ), которые уменьшают тонус ГМЭ, или путем инактивации факторов, способных увеличивать тонус ГМЭ. Эпителиальный слой покоится на базальной мембране, состоящей из 2 фрагментов: базальной пластинки, оценить состояние которой можно только при электронной микроскопии, и ретикулярной пластинки, сформированной проницаемым образованием из коллагеновых фибрилл, которые связаны с ГМЭ, и слоем адвентиция (определить состояние ретикулярной пластинки можно методами световой микроскопии). Механические свойства базальной мембраны обеспечивают ригидность и «обхват» слизистой оболочки во время сокращения ГМЭ.
Пространство между базальной мембраной и ГМЭ заполнено непроницаемой микрососудистой сетью, занимающей от 4 до 10% объема всей внутренней стенки, которая погружена в фиброзную ткань. Слой ГМЭ занимает 5—10% бронхиальной стенки в бронхах малого и 1—2% — крупного калибра. Хрящевой фрагмент ДП — основной элемент наружной стенки, на его долю приходится 25—63% всего объема крупных бронхов и 4—10% — мелких. Указанный элемент обеспечивает способность стенки ДП противостоять деформации, которая может возникать при форсированном выдохе.
Область наружной стенки ДП представляет собой ткань, расположенную между наружным краем слоя ГМЭ и паренхимой. Существует строгая функциональная взаимосвязь между паренхимой легких и ДП. Стенки альвеол содержат эластические волокна, препятствующие деформации. Ослабление взаимосвязи между указанными структурами сопровождается нарушениями механических свойств ГМЭ.
Таким образом, в ДП имеется значительное число образований, деятельность которых может изменяться под влиянием различных неблагоприятных обстоятельств, к которым можно отнести факторы, участвующие в процессе формирования БА.
РМ характерно для персистирующей БА. Первая публикация о РМ при БА появилась в 1922 г.; в ней авторы представили данные о том, что длительное течение БА сопровождается выраженными структурными нарушениями ДП [27]. Последующие 80 лет стали периодом интенсивного изучения природы РМ и возможностей лекарственного воздействия на него.
Принято считать, что РМ — гетерогенный процесс, который приводит к таким изменениям структуры ДП [1], которые сопровождаются «поломкой» биофизических закономерностей, определяющих сокращение ГМЭ при воздействии медиаторов и других БАВ [18]. Одним из важных факторов, способствующих развитию РМ, является вирусная инфекция ДП [20]. Обнаружено, что при РМ происходит утолщение стенок ДП, развивается субэпителиальный фиброз, возрастает масса ГМЭ с явлениями выраженной гиперплазии, отмечается метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток [16, 46], причем в этом процессе могут принимать участие ИЛ 9 [22], а также БАВ, вызывающие усиление васкуляризации ДП. Естественным итогом указанных изменений становятся нарушение деятельности ДП, ослабление эффективности лекарственных средств (ЛС), применяемых при БА. В связи с этим очевидна необходимость выяснения закономерностей, определяющих развитие РМ, в том числе клеточных, а также оценки роли эндогенных БАВ в процессах РМ и возможностей коррекции РМ с помощью ЛС.
Несмотря на то что за последние 5—7 лет достигнут определенный прогресс в выяснении основных закономерностей, определяющих возможности формирования РМ при БА, эта проблема остается нерешенной [1]. Существует точка зрения, согласно которой возможна обычная линейная связь между инициирующими стимулами, «запускающими» воспаление ДП и последующий его переход в РМ. Весьма вероятен и другой вариант: указанные стимулы способны независимо друг от друга вызывать как воспаление ДП, так и РМ [44]. По мнению Н. Nagai [40], эпителиальные клетки, базальная мембрана, ГМЭ, фибробласты и макрофаги являются основными участниками процесса РМ, развитие которого сопровождается гипертрофией/гиперплазией ГМЭ, ростом и формированием новых сосудов, десквамацией эпителия ДП, гиперплазией бокаловидных клеток, накоплением коллагена в зонах, расположенных ниже базальной мембраны [28, 31].
Обычно наблюдают утолщение всех компонентов стенки ДП при РМ, причем оно достигает 50—300% при фатальной БА и 10—100% — в случае нефатальной БА [15, 16]. Субэпителиальный фиброз, по данным электронной микроскопии, связан с преимущественным накоплением в ретикулярной пластинке фрагментов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): фибронектина, тенасцина и разных видов коллагена, что, по-видимому, может определять развитие гиперреактивности ДП [15]. Остается открытым вопрос: почему возникает гиперреактивность ДП — из-за воспаления, РМ или комбинации того и другого [32]? ЭЦМ активирует клетки «воспаления» и является лигандом для молекул адгезии на клетках «воспаления», замедляет их апоптоз, уменьшает «растяжимость» ГМЭ [36]. Выделяют «фибриногенные» медиаторы, участвующие в формировании субэпителиального фиброза, к ним относят пептиды (эндотелины типа 1 и 3), цитокины, факторы роста (ФР), а также гистамин, триптазу и тромбин [44].
Гиперсекреция слизи, обусловленная увеличением количества бокаловидных клеток, вызывает заполнение слизью интерстициальных пространств и накопление последней в ДП, что может приводить к полной блокаде ДП малого калибра [4]. Полагают, что при РМ происходит нарушение эпителиально-мезенхимальных связей, проявляющееся их значительным усилением, которое приводит к возрастанию роли цитокинов, высвобождаемых Тh2-лимфоцитами (ИЛ 4, ИЛ 13), а также ФР, в процессе развития воспаления и активации миофибробластов, что способствует РМ [23, 24, 30, 43]. Кроме того, «синтетическая» функция ГМЭ, усиленная при БА продукцией цитокинов и хемокинов, ФР, молекул адгезии и интегринов, простагландинов, может приводить к развитию РМ [29, 37].
Среди причин, формирующих РМ, значительное место отводят матричным металлопротеиназам (ММП) и тканевым ингибиторам (ТИ) ММП [46]. В настоящее время известно более 20 ММП, способных влиять на состояние протеинов, участвующих в развитии различных патологических процессов [42]. При БА наиболее изучены ММП 2 и ММП 9, причем последняя участвует в расщеплении многих структурных белков, в том числе ЭЦМ [35].
Разные клеточные популяции, участвующие в патогенезе БА, синтезируют и сохраняют ММП 9 в специальных гранулах, из которых возможно ее высвобождение под влиянием разных факторов, в том числе цитокинов (фактор некроза опухоли-α — ФНОα, ИЛ 1β, ИЛ 8). Например, нейтрофилы секретируют ММП 9, которая затем связывается с поверхностными образованиями нейтрофилов и становится недоступной для ингибиторов протеинов [3].
Регуляция активности ММП 9 осуществляется на разных уровнях: путем генной транскрипции, за счет активации «латентной» формы ММП 9, путем инактивации ТИ. В генной транскрипции ММП 9 участвуют цитокины, ФР, а также осуществляемые посредством интегрина сигналы в системе взаимодействия «клетка — ЭЦМ» и «клетка — клетка». Кроме того, весьма вероятно, что ММП 9 способствует развитию РМ за счет разных влияний на ФР, пролиферацию ГМЭ и регуляцию апоптоза [21, 35, 42].
Выделяют неспецифическое ингибирование ММП 9, которое осуществляется α2-макроглобулином, и специфическое — ТИ ММП. По-видимому, ТИ 1 является основным элементом, ингибирующим ММП 9. Активность последней зависит от экспрессии ТИ 1 в слизистой оболочке ДП [36], которые наряду со способностью ослаблять активность ММП 9 могут нарушать рост клеток за счет как ускорения апоптоза, так и стимуляции пролиферации. ТИ 1 продуцируются разными клеточными популяциями, а активируется — цитокинами и ФР. У пациентов, страдающих БА, обычно находят значительные количества ММП 9 в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в альвеолярных макрофагах in vitro. Результаты многочисленных исследований показали, что при БА отмечается увеличение экспрессии ММП 9 и ТИ 1 в эпителиальных клетках, причем выявлена статистически значимая коррелляция между экспрессией ММП 9 и отложением коллагена III, подтверждающая ее вовлечение в процессы РМ при БА. Кроме того, возрастание содержания ММП 9 сочетается со значительным увеличением уровня альбумина, что позволяет говорить об участии ММП 9 в усилении бронхиальной проницаемости при БА [35].
Принято считать, что превалирование ТИ 1 над ММП 9 предполагает развитие РМ у больных БА, которое проявляется утолщением субэпителиального коллагена в трансбронхиальном биоптате. Существуют возможности количественного определения отношения ММП 9/ТИ 1, незначительные показатели которого свидетельствуют о накоплении коллагена и утолщении стенок ДП, сочетающимся с ограничением воздушного потока [3].
Известно, что РМ представляет собой комплексный процесс, в котором принимают участие различные БАВ, в том числе ФР, цитокины и эндотелины, способные играть важную роль и в формировании воспаления при БА. ФР обычно разделяют на нефибриногенные (гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор — GM-CSF) и фибриногенные ФР (инсулиноподобный — IGF, эпидермальный — EGF, фибробластный — FGF, трансформирующий фактор роста-β — TGF β). Активная форма TGF β высвобождается благодаря стимулирующему влиянию ММП 9 и катепсина на интактную форму этого ФР. TGF β способен в зависимости от концентрации угнетать или усиливать пролиферацию мезенхимальных клеток, он увеличивает синтез белков ЭЦМ (фибронектина, коллагенов I, III), а также протеогликанов и снижает — протеиназ. TGF β способствует превращению фибробластов в миофибробласты за счет ФР соединительной ткани [14, 32]. IGF и EGF оказывают митогенное влияние на фибробласты, эпителиальные клетки, ГМЭ, стимулируют синтез ЭЦМ [36, 48]. Образование слизи возрастает при участии TGF β и EGF [10, 48]. Роль разных изоформ и рецепторов TGFβ, а также значимость EGF для РМ при БА в течение последних 2—3 лет активно изучается [9].
Эндотелины, гиперпродукция которых при БА доказана, стимулируют пролиферацию фибробластов. Эндотелин-1, обладающий высокой активностью в отношении сократительной активности ГМЭ, образуется и высвобождается из эпителиальных клеток бронхов, причем усиление выделения этого фактора происходит под влиянием таких провоспалительных стимулов, как тромбин и различные цитокины [4].
ФНОα и ИЛ 1β оказывают выраженное стимулирующее влияние на Са2+-зависимые процессы в ГМЭ, что способствует пролиферации ГМЭ и повышению возможности возникновения бронхоспазма в ответ на воздействие инициирующих стимулов.
Участие клеток «воспаления» в патогенезе БА представлено в многочисленных работах, опубликованных сравнительно недавно [1, 2, 12, 46, 52], в том числе в журнале «Врач» (№ 1, 2, 2006). Вместе с тем роль этих клеток в процессах РМ при БА остается предметом интенсивного изучения. Так, эозинофилы (Э), по-видимому, способны контролировать течение РМ [33, 34] за счет продукции ряда факторов, оказывающих влияние на основные процессы РМ.
Сведения об участии некоторых из них (ММП 9, ТИ) в РМ приведены выше. Значимость других факторов Э для формирования РМ представлена в табл. 1.
Весьма интересен спектр действия ИЛ 17. Кроме указанных в табл. 1 эффектов, один из 6 представителей группы ИЛ 17, обозначаемый как ИЛ 17А, принимает активное участие в организации РМ ДП [38]. Прежде всего действие ИЛ 17А связано со стимулирующим влиянием на процессы, опосредуемые нейтрофилами: высвобождение эластазы, расщепляющей эластин — один из структурных компонентов ДП, а эластаза усиливает опосредуемые фибробластами процессы РМ. Весьма вероятно сходное действие ИЛ 17А на протеиназу-3, ММП нейтрофилов, а также на активирующее влияние нейтрофилов в отношении образования реактивных соединений кислорода, участвующих в осуществлении окислительного стресса. ИЛ 17А способен увеличивать выделение соответствующими клетками «цитокинов РМ»: ИЛ 6, ИЛ 8, ИЛ 11, GM-CSF, VEGF [38].
Широкий спектр эффектов, реализуемых в процессе РМ, обнаружен у NGF, который участвует в превращении фибробластов в миофибробласты, индуцирует выделение TGF b, ИЛ 4, ИЛ 13, продукцию фибробластами коллагена I, увеличивает экспрессию ингибитора активатора плазминогена (PAI 1), обладающего способностью ослаблять протеолитическую активность ММП 9. По-видимому, NGF стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток, ГМЭ, а также ангиогенез, изменяет сенсорную иннервацию ДП [19].
Известно, что тучные клетки (ТК), подобно Э, принимают активное участие в патогенезе БА [1, 2, 13, 39, 41]. Между тем ТК являются одним из очень важных элементов РМ ДП, так как они высвобождают большое количество разных БАВ, способных оказывать выраженное влияние на процессы формирования РМ (табл. 2).
РМ сопровождается выраженной реакцией сосудов ДП, проявляющейся прежде всего возрастанием их количества, которое обычно коррелирует с тяжестью БА. Полагают, что к компонентам сосудистого ответа при БА могут быть отнесены ангиогенез, расширение сосудов, микроваскулярная проницаемость, продукция ФР, адгезия клеток, трансмиграция и инфильтрация [53].
ФР могут играть важную роль в процессах, определяющих ангиогенез. Неоваскуляризация индуцируется VEGF [11], ангиогенином, ангиопоэтином 1, причем для VEGF и ангиопоэтина 1 отмечена возможность проявления координирующего действия как на рост сосудов, так и на их проницаемость. Отмечена четкая связь между процессами воспаления ДП и реакцией сосудов при РМ. Повышение уровня VEGF связано с возрастанием тяжести клинических проявлений БА, которые усиливают процессы, осуществляемые в ДП при участии Тh2-лимфоцитов. Более того, известно, что воспаление при БА регулируется разными факторами транскрипции, в том числе ядерным фактором-kВ (NF-kB), который «запускает» генную транскрипцию ангиогенных факторов: ИЛ 8, эпителиального нейтрофильного активирующего пептида-78 (ENA 78) и ряда других. В процессах неоваскуляризации ДП могут принимать участие гемопоэтические стволовые клетки, а также стволовые клетки мезенхимальных элементов и некоторые хемокины [47, 53]. РМ при БА сопровождается увеличением кровотока в ДП, что может быть связано с расширением резистивных артерий и увеличением количества сосудов.
Так, в опытах на животных отмечена многофазная реакция сосудов на гистамин: начальное расширение сменяется сужением сосудов, а затем возникает продолжительная вазодилатация. Сенсорные нейропептиды, выделяющиеся из афферентных нервных волокон, также вызывают расширение сосудов ДП. Однако некоторые БАВ, образующиеся в ДП при БА, способны проявлять свойства сосудосуживающих соединений, например, эндотелин-1, продукция которого регулируется ФНО α [25]. Отмечена возможность повышения чувствительности сосудов ДП к α-адреномиметикам, которую связывают с увеличением экспрессии α-адренорецепторов и эндотелиальным фактором сократимости в сосудах ДП. Расширение сосудов ДП, возникающее при использовании β2-адреномиметиков, связано не только с увеличением синтеза NO в эндотелии сосудов, но и с возрастанием чувствительности β2-адренорецепторов в условиях воспаления, сопровождающего БА. Экстравазация плазмы, обусловленная повышением проницаемости сосудов, осуществляется при участии медиаторов воспаления (гистамин, фактор, активирующий тромбоциты, цислейкотриены, брадикинин), ФР (VEGF), эозинофильные протеины, цитокины и протеазы. Следует отметить, что новообразованные при РМ сосуды ДП обладают нестабильностью, что может способствовать еще большему возрастанию сосудистой проницаемости [25].
Роль холинергической иннервации ДП в развитии спазма бронхов известна давно, возможности вовлечения м-холинорецепторов (ХР) в этот процесс были детально представлены в журнале «Врач» (№1, 2006). Между тем участие ацетилхолина (АЦХ) и разных м-ХР в развитии РМ остается предметом обсуждения [20, 31]. Дисфункция пресинаптических («тормозных») м2-ХР при БА, приводящая к усилению выделения АЦХ, может быть связана с влиянием Э, высвобождающих большой основной катионный протеин (БОКП). Кроме того, окончания афферентных сенсорных волокон вовлекаются в процесс формирования рефлекторного бронхоспазма за счет медиаторов воспаления (гистамина, брадикинина, серотонина, аденозина и эндотелина). Тахикинины (нейрокинин А, субстанция Р), высвобождающиеся из немиелинизированных С-волокон, усиливают нейрональную передачу в парасимпатических ганглиях, причем субстанция Р, возможно, стимулирует выделение Э БОКП, вызывающего дисфункцию м2-ХР, секреция АЦХ из которых усиливается простагландинами (D2, F2α и тромбоксаном А2); продуцировать последние способны также ГМЭ ДП. Таким образом, создаются условия, при которых воздействие АЦХ на постсинаптические м3-ХР значительно усиливается, что способствует формированию бронхоспазма.
Результаты последних исследований свидетельствуют о том, что сформированный «избыток» АЦХ может вызывать РМ ДП за счет разных механизмов. АЦХ нарушает сократительные свойства ГМЭ, экспрессию сократительных белков, процессы формирования промитогенных сигналов и пролиферации. Более того, АЦХ оказывается фактором, вовлеченным в миграцию ГМЭ, образование ЭЦМ и секрецию цитокинов и хемокинов [20].
Представленные сведения позволяют предположить, что причины формирования РМ до конца не выяснены. РМ является сложным многоэтапным процессом, в котором участвуют разные факторы, вызывающие как функциональные, так и морфологические изменения ДП. Указанные обстоятельства создают значительные трудности для фармакологического воздействия, так как существующие ЛС не обладают избирательным влиянием на клетки, БАВ, рецепторы, которые вовлечены в РМ.
Принципы действия, особенности применения и побочные эффекты современных ЛС, используемых при БА, изложены в достаточном объеме в ряде руководств [1, 2], а также в журнале «Врач» (№ 1, 2, 2006). Вместе с тем в литературе имеются весьма многочисленные сведения о влиянии ЛС на процесс РМ, но они связаны в основном с оценкой эффективности глюкокортикостероидов (ГКС), применяемых ингаляционно [4, 5—7, 21, 25, 26, 31, 36, 44, 46, 50, 51].
ГКС способны уменьшать пролиферацию ГМЭ, экспрессию TGF β, генов коллагена в фибробластах, изменять пролиферацию фибробластов, ослаблять экспрессию VEGF эпителиальными клетками, молекул адгезии эндотелиальными клетками, фибробластами и эпителиальными клетками, восстанавливать структуру и увеличивать устойчивость эпителиальных клеток к апоптозу, нарушенную при БА, уменьшать синтез цитокинов в ГМЭ, образование слизи, экспрессию цитокинов и хемокинов разными клеточными популяциями, вовлеченными в процесс РМ [5, 17, 51].
ГКС увеличивают соотношение ММП 9/ТИ 1, что может свидетельствовать о cпособности этих ЛС ослаблять формирование ЭЦМ и, следовательно, уменьшать возможность развития РМ ДП [48]. ГКС уменьшают содержание тенасцина — одного из компонентов ЭЦМ — в ретикулярной пластинке [8].
Для ГКС характерны быстрые, отсроченные и длительные эффекты в отношении васкуляризации при РМ [25]. Быстрые (внегеномные) проявления действия ГКС связаны с изменением тонуса сосудов, повышением их чувствительности к прессорным веществам, например, норадреналину (НА), а также к избирательным α1-адреномиметикам. ГКС «разрывают» течение воспалительной реакции в ДП за счет торможения клеточных процессов и формирования медиаторов. Примером подобного действия служит способность ГКС стабилизировать мембраны лизосом, ослаблять активность фосфолипазы А2, повышенную EGF, уменьшать продукцию аниона супероксида в макрофагах, дегрануляцию нейтрофилов периферической крови и т.д. Перечисленные эффекты ГКС приводят к уменьшению микрососудистой проницаемости, ослаблению формирования отека и захвата клеток «воспаления» ДП.
Влияние ГКС на кровоток в ДП может быть обусловлено как быстрыми, так и отсроченными эффектами. ГКС уменьшают кровоток за счет усиления НА-ергических влияний. Причина этого явления связана со способностью ГКС угнетать экстранейрональный захват НА в артериях ГМЭ, осуществляемый при участии транспортера моноаминов. Кроме того, быстрое влияние ГКС на кровоток может быть связано со стимуляцией разрушения фосфоинозитида, приводящего к увеличению содержания в ГМЭ 1,4,5-трифосфата, активацией Na+/H+-«обменника», зависимой от протеинкиназы С и мобилизацией Са2+ в ГМЭ сосудов. Изменения кровотока в ДП могут быть обусловлены и отсроченными (геномными) эффектами ГКС.
Так, ГКС снижают кровоток за счет уменьшения образования медиаторов воспаления (например, цислейкотриенов), из-за прямых эффектов в отношении как ГМЭ, так и эндотелиальных клеток сосудов (табл. 3). ГКС уменьшают «доступность» NO, который оказывает потенциальное сосудорасширяющее действие, по-видимому, благодаря угнетению активности NO-синтетазы в эндотелии и(или) ускорению выведения NO реактивными соединениями кислорода. В ослаблении проницаемости и формирования отека может играть роль способность ГКС уменьшать содержание VEGF в ДП. ГКС понижают экспрессию ряда молекул адгезии (внутриклеточные молекулы адгезии 1 и 3, Е-селектин, молекулы адгезии сосудистой стенки 1), продукцию цитокинов и хемокинов, ответственных за повышенную экспрессию молекул адгезии при воспалении. Кроме того, ГКС индуцируют синтез противовоспалительных БАВ, например, аннексина I, который угнетает эффекты молекул адгезии.
Длительные (геномные) эффекты ГКС в отношении васкуляризации ДП при РМ могут быть обнаружены только при продолжительном применении ГКС. В этом случае выявляют влияние ГКС на ангиогенез, проявляющееся уменьшением количества сосудов. По-видимому, подобное действие ГКС связано с угнетающим эффектом в отношении факторов, обеспечивающих ангиогенез при воспалении [25, 26].
Влияние β2-адреномиметиков на РМ при БА остается предметом острой дискуссии. Эти ЛС оказывают тормозное влияние на пролиферацию ГМЭ, фибробластов в ДП [5, 7]. Полагают, что β2-адреномиметики, активируя β2-адренорецепторы, способны увеличивать внутриклеточное содержание цАМФ. Последний стимулирует протеинкиназу А, обеспечивающую фосфорилирование протеина, связывающего цАМФ-чувствительный элемент (CREB), — ядерный фактор транскрипции. Фосфорилированный CREB способен взаимодействовать с ДНК и изменять транскрипцию генов разных БАВ, причем эффекты этого соединения зависят от типа клеток, в которых происходит фосфорилирование. Кроме того, высказывается предположение о возможности активирования этими ЛС рецепторов ГКС, что приводит к транслокации этих рецепторов из цитозольного пространства к ядерному аппарату клетки [5].
Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, препараты теофиллина длительного действия, эуфиллин) обладают выраженной бронхоспазмолитической и, по-видимому, противовоспалительной активностью [5], которая связана с ингибированием NF-kB за счет «защитного» влияния на процесс деградации тормозного протеина I-kB-α, затрудняющего перемещение NF-kB к ядру клетки, что приводит к уменьшению транскрипции ряда генов.
Кроме того, до сих пор считают, что бронхоспазмолитический эффект теофиллина может быть связан с блокадой активности фосфодиэстеразы (ФДЭ), вызывающей ослабление деградации цАМФ и последующее расслабление ГМЭ ДП. К сожалению, указанное действие препарата распространяется на все формы ФДЭ, что служит причиной возникновения ряда побочных эффектов (подробнее о механизме действия теофиллина см. «Врач» №7, 2004; №1, 2006). Между тем известно, что нормализация содержания цАМФ может приводить к ослаблению гиперплазии и формирования ЭЦМ, предотвращению пролиферации ГМЭ. В связи с этим очевидна необходимость исследования эффективности избирательных ингибиторов ФДЭ при РМ. Так, избирательные ингибиторы ФДЭ 4 (ролипрам, рофлумиласт, циломиласт) могут уменьшать явления субэпителиального фиброза, миграцию ГМЭ, вызванную ФР, ослабление формирования ЭЦМ, а также стимулированное ИЛ 1 образование GM-GSM [45].
Кромоны (кромолин-натрий и недокромил), по-видимому, не способны ослаблять РМ при БА [5].
Сведений о влиянии антагонистов цис-ЛТ на РМ при БА явно недостаточно для уверенного утверждения об эффективности этих ЛС в отношении РМ. Известно лишь о способности антагонистов цис-ЛТ ослаблять проницаемость сосудов ДП и пролиферацию ГМЭ, являющихся компонентами формирования РМ при БА [5].
Весьма перспективно использование избирательно действующих м-холиноблокаторов для профилактики РМ при БА. Одним из таких ЛС является тиотропия бромид, применяемый ингаляционно. Этот препарат обладает более длительным блокирующим эффектом в отношении м3-ХР, чем м2-ХР. Показано, что тиотропия бромид предотвращает возрастание массы ГМЭ ДП, экспрессию миозина и сократимость ГМЭ. Весьма существенным дополнением, характеризующим преимущества тиотропия бромида, является способность этого ЛС оказывать преимущественное влияние на бронхи малого диаметра, процессы РМ в которых превалируют при персистирующей БА [17, 31].
Таким образом, фармакологическое воздействие на РМ при БА может осуществляться ЛС, принадлежащими к разным группам. Наибольшим спектром влияния на факторы, определяющие формирование РМ, обладают ГКС. Однако другие ЛС, применяемые как для купирования, так и для профилактики приступов бронхоспазма при БА (за исключением кромонов), также способны проявлять эффективность в отношении РМ. Недостаточная изученность патофизиологических закономерностей, определяющих возможность развития РМ при БА, затрудняет исследование путей лекарственного воздействия. Это обстоятельство препятствует созданию новых ЛС, способных оказывать направленное влияние на разные звенья существующих при БА процессов, приводящих к РМ.
ЛИТЕРАТУРА
Источник: http:// rusvrach.ru