Анемии хронического больного

Анемии хронического больного (АХБ, железоперераспределительная, анемия при хронических заболеваниях, цитокининдуцированная) – группа анемий (далее Ан), развивающихся при хро-нических инфекциях, воспалительных и опухолевых заболеваниях. Признается, что АХБ – не-удачный термин, поскольку Ан, развившиеся на фоне хронического заболевания, могут иметь различный патогенез [1]. Однако для практикующих врачей данное понятие важно: применение диагноза АХБ позволяет не ограничиваться «стандартным» диагнозом железодефицитная Ан (ЖДА), настораживает врача в плане поиска истинной причины Ан. Выделение АХБ оправдано и тем, что возможности общей практики ограничены в плане проведения глубокого изучения патогенеза Ан.

Термин АХБ отражен в МКБ 10-го пересмотра:

• D 63 - Ан при хронических болезнях, классифицированных в других рубриках;


• D 63.0 - Ан при новообразованиях (C00-D48).

АХБ встречаются часто, составляя более 50% всех Ан в старческом возрасте. По распростра-ненности занимают второе место после ЖДА, а по некоторым данным – опережают их (около 52% Ан, не связанных с потерей крови и гемолизом). Например, на базе Ташкентского подрост-кового центра обследовано 1052 юношей, и ЖДА выявлена у 11,1%, АХБ - у 10,6%. АХБ раз-вивается у 25–50% онкологических больных, особенно в период лечения.

АХБ развивается при следующих группах заболеваний:

1. инфекционно-воспалительных - туберкулез, пиелонефрит, сепсис и др.


2. неинфекционные воспаления - ревматоидный артрит, болезнь Крона и др.


3. опухоли при отсутствии кровопотерь и поражения костного мозга.

Основные звенья патогенеза АХБ:

• В норме кроветворение является результатом баланса активирующих и ингибирующих цитокинов. При АХБ активируются цитокины, угнетающие эритропоэтин (ЭПО), в основном интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-? и интерферон-?.


• Снижение чувствительности эритроидных клеток к ЭПО.


• Перераспределение железа в клетки макрофагальной системы с блокированием исполь-зования его в костном мозге.


• Снижение концентрации сывороточного железа вследствие кишечного блока.


• Выработка неполноценных эритроцитов с повышенным их гемолизом.


• Степень тяжести АХБ коррелирует с активностью патологического процесса.Дополнительные причины АХБ при некоторых заболеваниях:


• Злокачественные заболевания: воздействие химио- и лучевой терапии; клональные наруше-ния гемопоэза; недостаточность фолиевой кислоты и витамина В12.


• При инфекционных заболеваниях, вызванных грамотрицательной флорой, уменьшается по-ступление железа к тканям, что тормозит размножение бактерий, деление которых зависит от наличия железа.


• При хронических вирусных гепатитах Ан рассматривают как системное проявление заболе-вания, при котором кроветворная система служит мишенью вирусного/иммуноопосредованного поражения.


• при ревматоидном артрите - иммунологические механизмы, ДВС-синдром.
  

  При хронических заболеваниях, кроме угнетения эритропоэза, могут присутствовать и другие механизмы развития Ан. Нередко ЖДА сочетается с АХБ. Например, частота развития отдель-ных видов Ан при ревматоидном артрите следующая: АХБ – 34-77%, ЖДА – 22-38%, гемоли-тическая Ан – до 3%. У больных ревматоидным артритом с Ан в 40% эффект от препаратов же-леза не наблюдается, и они классифицируются как пациенты, имеющие АХБ.

  АХБ возникает через 2-4 недели и позже от начала заболевания, отличается упорным течением, зависит от тяжести процесса. Обычно проявляется утомляемостью, слабостью, реже - респира-торными и кардиальными расстройствами, снижением когнитивных способностей. У геронто-логических больных АХБ может быть ведущим признаком заболевания, протекающего с нечет-кой клиникой, развивается при более высоких уровнях Hb.
  

  Гематологическая картина АХБ: нормохромная (в 1/3 случаев – гипохромная), нормоцитарная; лейко- и тромбоцитопения не характерны; уровни ретикулоцитов, сывороточного железа и ОЖСС снижены или нормальные, увеличение ферритина. Цитологическая картина костного мозга не изменена.

  
  
  Отличия ЖДА и анемии хронического больного
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  
  

  Показатель	ЖДА	Ан хронического больного
  Выраженность Ан	До тяжелой степени	Легкая/умеренная
  Сывороточное железо	Снижено	Снижено/нормальное
  Ферритин	Снижен	Повышен
  Сывороточный трансферрин	Нормальный или повышен-ный	Низкий
  ОЖСС	Повышена	В норме; снижена
  Эффект ферротерапии	Высокий	Отсутствует, низкий
  MCV, МСН, МСНС	Снижены	Существенно не изменены

  
  

Уровень сывороточного железа не позволяет провести дифференциацию ЖДА и АХБ. Показа-тели ферритина при ЖДА снижены (менее 12–15 нг/мл), а при АХБ повышены (более 50 нг/мл). Кроме того, признается, что у больных АХБ концентрация ферритина не всегда точно отражает величину костно-мозговых запасов железа, поскольку ферритин является острофазовым пока-зателем [3]. Объективным дифференциальным критерием в этом случае является определение количества костно-мозговых сидеробластов, позволяющее верифицировать диагноз ЖДА.

Критерии АХБ: признаки хронического воспалительного или неопластического процесса, нормохромная Ан(реже гипохромная) со сниженным/нормальным уровнем ретикулоцитов, сы-вороточного железа и ОЖСС; повышение содержания ферритина в сыворотке; отсутствие эф-фекта ферротерапии.

Кратковременная ферротерапия может быть использована как тест на определение характера Ан. При ЖДА она приводит к повышению уровня Hb на 25–30 г/л, при Ан других видов – толь-ко к незначительному его повышению.

Верификация диагноза: исключение других причин Ан, аспирация костного мозга для выявле-ния сидеробластов.Лечение АХБ включает лечение основного заболевания и гемостимулирующую терапию.

Нередко лечение основного заболевания позволяет купировать АХБ. Так, у больных ревмато-идным артритом преднизолон более эффективно улучшает гематологические показатели, чем обычная гемостимулирующая терапия. Предполагается, что глюкокортикоиды, угнетая актив-ность РЭС, способствуют высвобождению заблокированного железа, после чего оно утилизи-руется нормобластами для синтеза гемоглобина (Hb).

Монотерапия препаратами железа истинной АХБ не эффективна, а при длительном применении возможно развитие гемохроматоза. Эффективны препараты кобальта и андрогены, однако тя-желые побочные эффекты ограничивают их широкое применение.

В последнее время показано, что лечение АХБ наиболее эффективно препаратами ЭПО – ана-логами природного гормона. Абсолютными показаниями к применению ЭПО у больных АХБ являются:

• подготовка больного к операции (например, при ревматоидном артрите);


• проведение химио- и лучевой терапии (при злокачественных опухолях);


• тяжело протекающие АХБ.

Побочные реакции ЭПО-терапии:

• временное прогрессирование гипертензии, что требует усиления гипотензивной терапии:


• судороги или увеличение частоты приступов эпилепсии;


• гиперкалиемия и гиперфосфатемия, тенденция к повышению тромбообразования;


• гриппоподобный синдром, чаще в начале лечения.

Ограничивает широкое применение ЭПО-терапии ее высокая стоимость.

Существуют многие рекомендации по применению ЭПО у больных АХБ. Нам кажется, что наиболее адекватная стратегия изложена в рекомендациях Европейской ассоциации нефроло-гов, диализологов и трансплантологов (ERA-EDTA) (2004) [2,4]. В последних регламентируют-ся критерии Ан у больных на фоне хронических заболеваний почек по уровню Hb: < 115 г/л у женщин; < 135 г/л у мужчин и < 120 г/л у мужнин старше 70 лет. Целевой уровень Hb при лече-нии Ан > 110 г/л (гематокрит > 33%), который должен быть достигнут не позже 4 месяцев по-сле начала лечения.

При выборе препаратов ЭПО, с точки зрения экономии, предлагается применять ЭПО-?. ЭПО-? во многих европейских странах не лицензирован для подкожного введения, в частности, паци-ентам с хроническими заболеваниями почек из-за риска красноклеточной аплазии. Дарбепо-этин-? назначается без коррекции дозы. Не подтверждена целесообразность внутривенного введения ЭПО-? и -? раз в неделю.

Путь введения	Подкожный
Фаза коррекции	ЭА-ЭБ: 1-3 раза в неделю ДА: раз в неделю
Поддерживающая фаза	ЭА-ЭБ: 1-3 раза в неделю ДА: раз в неделю или раз в 2 недели

Первая реакция на ЭПО-терапию - рост Hb и ретикулоцитов - ожидается через 2-3 недели лече-ния. Достичь желательного уровня Hb при назначении ЭПО удается не у всех больных. У 20-25% больных целевой уровень Hb достигается при дозе ЭПО <105 ЕД/кг/нед (ЭПО-чувствительные), 60-70% отвечают на дозу 105-450 ЕД/кг/нед и 10-15% требуют дозы >450 ЕД/кг/нед. О снижении чувствительности к ЭПО свидетельствует повышение Hb менее чем на 1 г/дл на протяжении 4 недель на дозе >100 ЕД/кг/нед.

Если через 2-4 недели после лечения ЭПО или повышении его дозы уровень Hb увеличился ме-нее чем на 2%, дозу ЭПО повышают на 50%. Если после начала лечения ЭПО или повышения его дозы уровень возрастания Hb более чем 8% за месяц (например, увеличение Hb с 70 до 100 г/л) или если уровень Hb превышает целевой, дозу ЭПО уменьшают на 25%. Недельную дозу ЭПО можно изменять путем уменьшения разовой дозы и/или кратности введения.При подъеме артериального давления, кроме назначения антигипертензивных средств, можно снизить дозу ЭПО, особенно при быстром приросте Hb.

Резистентность к ЭПО является актуальной проблемой, учитывая дороговизну ЭПО и довольно высокий процент ее развития. Резистентность предполагается при невозможности достичь це-левого уровня Hb на дозе более 20 000 ЕД/нед. Наиболее частыми причинами сниженного отве-та на ЭПО является дефицит Fe или воспалительные процессы, а также хроническая кровопоте-ря (в первую очередь из желудочно-кишечного тракта); гиперпаратиреоз; гемоглобинопатии; дефициты фолиевой кислоты, витамина В12; злокачественные новообразования; гемолиз; воз-действие некоторых лекарств (цитотоксичные агенты и иммуносупрессоры, ингибиторы АПФ).

При АХБ возникает потребность в Fe при ЭПО-терапии. Все пациенты, которые лечатся ЭПО, должны дополнительно получать препараты Fe. Применение ферротерапии вместе с ЭПО при-водит к повышению уровня Hb в большей степени, чем одного ЭПО, и одновременно позволяет снизить дозу последнего. Рекомендуется контролировать уровень Fe в крови по количеству ги-похромных эритроцитов <10% (наиболее точный критерий), ферритина > 100 мкг/л, сатурации трансферрина > 20% или (наименее точно) содержанию Hb в ретикулоцитах (менее 29 пг/клетку).

Внутривенно препараты Fe вводятся при нарушенной абсорбции в дозе 25-150 мг в неделю в первые месяцы терапии ЭПО. При развитии инфекционного процесса следует прекратить вве-дение препаратов Fe, т.к. они потенцируют развитие бактериальной флоры.

ЭПО-терапия является основной при АХБ, и обычно больные не нуждаются в дополнительных воздействиях (за исключением ферротерапии). Вместе с тем у части пациентов может быть эф-фективна адъювантная терапия:

• Назначение витамина Е может снижать оксидантный стресс, который ассоциируется с рези-стентностью к ЭПО. Применение витамина С внутривенно может повысить эффективность ЭПО и потенцировать эффект витамина Е;


• Некоторые исследования свидетельствуют об уменьшении резистентности к ЭПО при парен-теральном назначении восстановленного глутатиона (и других антиоксидантов);


• Андрогены могут применяться у мужчин старше 50 лет для смягчения симптомов Ан и улуч-шения аппетита;


• Назначение фолиевой кислоты или витамина В12 в большинстве случаев не требуется.Рекомендуется избегать трансфузий эритромассы, и назначать их только при:


• выраженной Ан и/или наличии ассоциированных риск-факторов (диабет, сердечная недоста-точность, ИБС, артериолопатия, преклонный возраст);


• острое нарастание Ан при кровопотере;


• резистентность к ЭПО.

Таким образом, ЭПО-терапия является эффективным методом лечения АХБ.

Так, у онкологических больных с Ан она дает выраженный эффект приблизительно в половине случаев, снижая потребность в трансфузиях эритромассы в 3–6 раз.

Лечение АХБ ЭПО улучшает качество жизни больных.