ГУЗ «Областная детская клиническая больница им. П.Г. Выжлецова департамента здравоохранения администрации Архангельской области», Северный государственный медицинский университет, г. Архангельск
Адреногенитальный синдром (врожденная дисфункция коры надпочечников, далее АГС) - спектр заболеваний, обусловленных дефектом ферментных систем, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов надпочечников. 95 % всех случаев заболеваний связано с дефицитом 21-гидроксилазы. Поздняя диагностика, несвоевременная и некорректная терапия приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации наружных гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, бесплодию.
Избежать диагностических ошибок позволяет проведение неонатального скрининга на выявление дефицита 21-гидроксилазы, в основе которого лежит определение в сухом пятне крови на фильтровальной бумаге высоко специфичного и чувствительного маркера гормональной диагностики – высокого уровня 17оксипрогестерона. Метод предложен в 1977 году, к 1991 году программу неонатального скрининга на 17ОН прогестерон внедрили 29 стран мира.
Частота дефицита 21-гидроксилазы в мире чрезвычайно вариабельна и по данным различных зарубежных авторов в классическом варианте, установленном в ходе неонатального скрининга, составляет от 1: 280 (Аляска) до 1: 37 220 (Швейцария) новорожденных детей. Данные о частоте этого заболевания в России отсутствуют. Ожидаемая частота АГС в России, которая будет выявлена по результатам скрининга:1:10000-1:15000 новорожденных.
К настоящему времени публикации результатов неонатального скрининга на адреногенитальный синдром в регионах России практически отсутствуют. В 2006 году опубликована статья по результатам неонатального скрининга врожденной дисфункции коры надпочечников за 2003-2004гг., полученным в г. Тюмени.
Алгоритм оценки результатов неонатального скрининга на 17-ОН прогестерон представлен в России в настоящее время только на основе анализа данных скрининговых программ, выполняемых в США, Швеции, Швейцарии, Италии и других странах в соответствии с общими рекомендациями Рабочей группы Европейского общества педиатров - эндокринологов 2001 года. Пороговый уровень (Cut-off) 17-ОН прогестерона зависит от веса новорожденного и срока беременности, по данным европейских лабораторий составляет от 30 до 90 нмоль/л в разных странах.
Методика.
Проведен анализ результатов неонатального скрининга в Архангельской области и Ненецком автономном округе на адреногенитальный синдром в соответствии с приоритетным национальным проектом «Здоровье» от момента выявления положительного теста при первичном исследовании до постановки клинического диагноза. Временной интервал с августа 2006 г. по апрель 2007 г.
На первом этапе основная задача массового биохимического скрининга - это выявление группы новорожденных с повышенными результатами в рамках медико-генетической консультации. На следующем клиническом этапе проводится обследование ребенка с целью верификации диагноза. Учитывая проблемы интерпретации гормонального анализа – высокий процент ложноположительных результатов (высокий уровень 17ОНпрогестерона у недоношенных детей, детей от патологических родов и соматически больных детей), в ГУЗ ОДКБ была проведена подготовительная организационная работа в рамках рабочей группы по неонатальному скринингу. Разработаны и утверждены карты детей, выявленных в ходе скрининга, в зависимости от срока гестации, и протоколы обследования новорожденных с целью выявления как минимальных клинических признаков заболевания с одной стороны, так и максимально быстрого уточнения диагноза в жизнеугрожающих состояниях с другой. Выделены пять неонатальных коек в структуре многопрофильной детской больницы для госпитализации новорожденных группы риска. По результатам обследования коллегиально с участием детского эндокринолога уточняется диагноз. Ребенок с подтвержденным диагнозом или требующий динамического наблюдения поступает под наблюдение детского эндокринолога в консультативную поликлинику ГУЗ ОДКБ.
Изучены истории болезни новорожденных детей с повышенным уровнем 17ОН прогестерона, карты амбулаторных больных (форма 25/у) пациентов, состоявших ранее на диспансерном учете и наблюдающихся в настоящее время в консультативной поликлинике ГУЗ ОДКБ по поводу адреногенитального синдрома.
Результаты и их обсуждение.
До начала скрининга на АГС в ГУЗ ОДКБ с 1986 года данный диагноз был установлен по обращаемости клинически у 14 детей, из них мальчики составили 6 человек (42,9 %), девочки 8 человек (57,1 %). Структура по форме заболевания была представлена следующим образом: вирильная форма - 6 детей (42,9 %), сольтеряющая форма – 8 детей (57,1 %). В периоде новорожденности диагноз установлен у 8 детей, частота встречаемости до начала скрининга составила от 1: 28 845 до 1:13 058 (0-1 ребенок в год). Средний возраст постановки диагноза сольтеряющей формы составил у девочек 7,2 дня (от 1 до 10 дней), у мальчиков - 18 дней (от 13 до 25 дней). Возраст постановки диагноза вирильной формы составил у девочек 3,3 года лет (от 18 дней до 9 лет), у мальчиков - 1,6 года (от 3,5 месяцев до 4 лет).
С августа 2006 года по апрель 2007 года обследовано новорожденных адреногенитальный синдром 9747, процент охвата составил более 99%. На 30 апреля 2007 года с момента начала скрининга выявлено 4 случая АГС, частота встречаемости составила к данному моменту 1: 2 438 новорожденных.
У 59 новорожденных детей, имевших повышенный уровень 17ОН прогестерона, забор образцов крови осуществлен в среднем на 5,5 сутки (от 3 до 16 дней) жизни; в лабораторию бланки поступили на 13,5 день жизни ребенка (от 5 до 34 дней). Сообщение о позитивных результатах в поликлинику по месту жительства поступило на 16,3 день жизни детей (от 7 до 35 дней), ретест в новом пятне крови проведен на 30,5 (от 14 до 61 дня) сутки жизни детей.
В результате проведения ретеста у 50 детей установлен нормальный уровень 17ОН прогестерона. Остальные 9 детей вызваны на дообследование в ГУЗ ОДКБ, где команда специалистов в составе эндокринолога, генетика и неонатолога осуществляла диагностический алгоритм обследования детей с повышенным уровнем 17ОН прогестерона. Из указанных 9 детей доношенные дети составили 6 человек (66,6%); недоношенные дети – 3 ребенка (33,4%). Адреногенитальный синдром установлен у 4 детей (44,4 %), из них доношенные дети составили 4 человека (100%). Соответственно ложноположительные результаты имели место в 55,6 % случаев (5 человек). Среди 5 детей с ложноположительными результатами три ребенка имели женский пол без каких-либо признаков вирилизации наружных половых органов; 3 ребенка родились недоношенными в 30,31 и 35 недель. В трех случаях имела место выраженная гипербилирубнемия более 150 мкмоль/л. У четверых детей наблюдалось перинатальное поражение центральной нервной системы различной степени тяжести; в 100% детей установлена различная соматическая патология. Уровень повышения 17ОН прогестерона у детей с ложноположительными диагностическими результатами при рождении варьировал от 65 до 2184 нмоль/л, при последующем динамическом наблюдении и обследовании диагноз АГС не подтвердился.
Структура АГС по форме заболевания представлена следующим образом: простая вирильная форма – 2 ребенка (50%), сольтеряющая форма – 2ребенка (50%).
Дети с вирильной формой заболевания имели мужской пол, поступили из дома в возрасте 20 дней и 2 месяцев, имели конъюгационную гипербилирубинемию, гиперпигментация кожи в области наружных половых органов имела место у одного ребенка, макрогенитосомия отсутствовала в обоих случаях. После нормализации уровня билирубина у детей сохранялся повышенный уровень 17ОН прогестерона. Родители одного из детей отказались от лечения, при повторной явке к эндокринологу в возрасте ребенка 4,5 месяцев исследование 17ОН прогестерона установило уровень 145 нмоль/л, назначено патогенетическое лечение кортефом.
Дети с сольтеряющей формой врожденной дисфункции надпочечников поступили в ГУЗ ОДКБ сразу из родильных отделений. Девочка при рождении имела неопределенный пол, обусловленный 3 степенью вирилизации по Прадеру. При поступлении на 8 сутки жизни состояние ребенка оценено среднетяжелым, выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия. При исследовании кариотипа – 46 ХХ. Уровень 17ОНП по скринингу 1034,56 нмоль/л. Заместительная терапия кортефом и кортинефом начата на 13 день жизни. Мальчик с сольтеряющей формой поступил в отделение реанимации новорожденных детей ввиду тяжести состояния с клиникой церебральной ишемии 2 степени. Результаты скрининга были известны на 2 сутки после поступления в стационар, уровень 17ОН прогестерона 204,01 – 161,8 нмоль/л. В крови выявлены гиперкалиемия, гипонатриемия, нормогликемия. Заместительная терапия кортефом и кортинефом начата на 11 день жизни.
Выводы.
Проведение скрининга на АГС выявило довольно высокую частоту заболевания в регионе за первые 10 месяцев; позволило своевременно установить диагноз и начать лечение у пациентов как с вирильной, так и с сольтеряющей формой патологии до развития острой надпочечниковой недостаточности. Алгоритм проведения процедуры скрининга в части соблюдения временных интервалов соответствует стандарту не в полной мере. Наличие медико-генетической консультации в составе многопрофильной детской больницы определяет командный подход к уточняющей диагностике АГС и ложно положительных результатов; позволяет оперативно решать диагностические и лечебные вопросы. Дальнейшая оптимизация скрининга позволит улучшить качество жизни детей с АГС