Грипп - острое заболевание с коротким инкубационным периодом, внезапным началом и циклическим течением, которое характеризуется выраженным токсикозом и поражением верхних дыхательных путей и легких. Длительность инкубационного периода при гриппе колеблется от нескольких часов до 3 дней, чаще всего она составляет 1-2 дня. Входными воротами для вирусов гриппа является эпителий дыхательных путей.
Механизмом защиты (первая линия) являются неспецифические факторы (слизь, реснички эпителия, макрофаги, захватывающие вирус, секреторный ІgА).
Для того чтобы произошло инфицирование, вирус должен "побороть" факторы неспецифической резистентности дыхательных путей. Возбудитель, попав в носоглотку, поддается действию высокоактивного секрета клеток, способных ингибировать гемагглютинирующую и инфекционную активность вируса за счет гликопротеидов, содержащих N-ацетилнейраминовую кислоту. В подслизистом слое в результате высвобождения биологически активных веществ (гистамин, серотонин, кинины, простагландины) наблюдаются реакция сосудов, форменных элементов крови, образование мелких тромбов и кровоизлияний, отек, местные нарушения метаболизма, изменения рН среды в кислую сторону; формируется воспалительный процесс, наиболее выраженный в трахее и бронхах.
Проникая в более глубокие слои эпителия, вирус встречается со второй линией специфической обороны (интерферон, циркулирующие антитела классов IgМ, IgG, ІgЕ, температурная реакция).
При гриппе в ответ на инфицирование развиваются ранние цитокиновые реакции (РЦР) как наиболее быстрый ответ на вирус. Здесь мы имеем дело с естественным (врожденным) и наиболее распространенным вариантом РЦР на вирус гриппа как на внутриклеточного паразита, когда вирус сам включает систему интерферона, играя роль природного индуктора. В результате на этом этапе вирусного инфицирования локально осуществляется три взаимосвязанных действия:
- внутриклеточная ингибиция интерферонами репродукции вирусов;
- удаление инфицированного материала;
- защита вновь образованным интерфероном окружающих незараженных клеток от нового инфицирования.
Эффекты интерферона нередко являются недостаточными для завершения инфекционного процесса. Подобное наблюдается при дефектности системы иммунитета, неблагоприятной экологической ситуации, стрессе и др. В итоге развивается острое заболевание.
Основу специфического местного иммунитета составляет секреторный ІgА. Он связывает вирус и препятствует его выходу из организма в активной форме, отграничивая циркуляцию вируса среди людей.
Приобретенный иммунитет опирается на формирование местной секреторной защиты. Секреторный иммунитет предупреждает или смягчает тяжесть заболевания во входных воротах гриппозной инфекции при участии антител класса IgА, которые синтезированы в процессе кооперации между В-лимфоцитами и эпителиальными клетками. Секреторные антитела избирательно адсорбируются на поверхности клеток мерцательного эпителия, эффективно защищая их от инвазии вируса. Повторное заболевание гриппом обусловлено высокой изменчивостью вируса и формированием иммунитета только к конкретному штамму, что и объясняет необходимость ежегодной вакцинации.
В клинической картине выделяют два основных синдрома: интоксикационный и катаральный (с поражением дыхательных путей).
Интоксикационный синдром: озноб или зябкость, ломота в мышцах, иногда в суставах, боль при движении глазных яблок или при надавливании на них, светобоязнь, слезотечение, резкая слабость и утомляемость, вялость. Головная боль - основной признак интоксикации и один из первых симптомов заболевания. Боль обычно локализуется в лобной области, особенно в области надбровных дуг, иногда носит ретроорбитальный характер. У больных пожилого возраста головная боль часто диффузная, степень ее может варьироваться, но в большинстве случаев она умеренная. Сильная головная боль в сочетании с бессонницей, бредом, многократной рвотой наблюдается у пациентов с тяжелым течением болезни, может сопровождаться менингеальным синдромом.
Уже в первые часы заболевания температура тела достигает максимальных показателей - 39-40 °С. Уровень лихорадки отображает степень интоксикации, но в целом отождествлять эти понятия нельзя. Температурная реакция при гриппе отличается остротой и относительной непродолжительностью. Лихорадка продолжается при гриппе А от 2 до 5 дней, при гриппе В - немного дольше, а затем температура тела снижается ускоренным лизисом. У 10-15% больных лихорадка имеет двухволновой характер, что связано с осложнениями, вызванными бактериальной микрофлорой или обострением хронических заболеваний.
Эти симптомы в первый день заболевания доминируют над катаральным синдромом. Слабость в тяжелых случаях может доходить до адинамии. Нередко она сопровождается головокружением и обморочными состояниями.
Катаральный синдром часто отступает на второй план. Его признаки: сухость и ощущение першения в горле, заложенность носа, но наиболее типичным для катарального синдрома является трахеобронхит. Он проявляется чувством першения или боли за грудиной, что обусловлено воспалительным процессом слизистой оболочки трахеи и бронхов, грубым надсадным кашлем, иногда приступообразным с незначительным количеством мокроты. Это может приводить к повышению давления в системе верхней полой вены и в случае повышенной ломкости кровеносных сосудов способствовать проявлениям геморрагического синдрома (носовые кровотечения, мелкие кровоизлияния в слизистую оболочку ротоглотки, иногда на коже). Во время неудержимого сухого кашля, который присоединяется к рвоте, возникают очень сильные боли в верхних отделах прямых мышц живота и межреберных мышц по линии присоединения диафрагмы к грудной клетке. Впоследствии кашель становится влажным. Часто отмечаются осиплость, ощущение сдавливания в груди. Катаральный синдром наблюдается около 7-10 суток, дольше всего сохраняется кашель.
При объективном обследовании в первые дни заболевания гриппом отмечаются гиперемия и отечность лица, гиперемия шеи, инъекция сосудов склер, влажность глаз, слезотечение, умеренный конъюнктивит. Эти симптомы в совокупности напоминают лицо заплаканного ребенка. С 3-4-го дня болезни на губах, крыльях носа могут появиться герпетические высыпания. При тяжелом течении гриппа наблюдается бледность кожного покрова с цианотичным оттенком (как проявления гипоксии и гипоксемии).
На слизистой оболочке нёба, дужек, задней стенки глотки - яркая гиперемия, которая у больных с тяжелым течением гриппа имеет цианотичный оттенок (за счет циркуляторных расстройств), более выражена инъекция сосудов мягкого нёба. У некоторых больных выявляется зернистость мягкого нёба, реже - язычка и дужек. Задняя стенка глотки суховата по виду, лимфатические фолликулы увеличены. К 3-4-му дню заболевания гиперемия слизистых оболочек уменьшается и остается лишь инъекция сосудов. На этом фоне более заметной становится зернистость мягкого нёба и нередко видны точечные кровоизлияния.
Слизистая оболочка носа обычно гиперемирована, с цианотичным оттенком, отечна, поэтому уже с первого дня заболевания носовое дыхание затруднено, но количество выделений из носа небольшое. Могут отмечаться полнокровие и отек нижних раковин носа, сухость, иногда кровоточивость слизистой оболочки. Позже появляются необильные серозные или слизистые выделения. Обильная ринорея для гриппа не свойственна. Язык влажный, равномерно обложен тонким белым налетом. Иногда может отмечаться незначительное увеличение размеров шейных лимфоузлов, но в общем лимфаденопатия не характерна.
Поражение органов дыхания при гриппе является закономерным. В лихорадочном периоде может быть одышка. При перкуссии легких нередко выявляется коробочный звук. При аускультации легких (при отсутствии осложнений) дыхание везикулярное с жестким оттенком, иногда выслушиваются единичные сухие хрипы. На рентгенограммах визуализируются усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, что может привести к ошибочной диагностике пневмонии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы отмечаются следующие изменения: пульс сначала чаще отвечает температуре тела, реже отмечается относительная брадикардия или тахикардия. Стойкая тахикардия в разгаре болезни прогностически неблагоприятна, особенно у лиц пожилого и старческого возраста с хроническими заболеваниями сердца, сосудов и дыхательного аппарата. У многих больных отмечается приглушенность тонов сердца, особенно при тяжелых формах гриппа. У пациентов старшего возраста, в отличие от молодых, возможны жалобы на боли в области сердца, приступы стенокардии.
Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта для гриппа не характерны. При тяжелых формах аппетит снижен вплоть до анорексии. Язык остается влажным, покрыт белым налетом. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Размеры печени и селезенки не увеличиваются. Чаще отмечаются запоры, реже послабление стула. Иногда при таких ошибочных диагнозах, как "грипп с кишечным синдромом", "грипп, кишечная форма", обнаруживается патология, которая вызвана аденовирусами или кишечными вирусами Коксаки и ECHO, шигеллами и сальмонелами, а иногда и действием лекарственных средств. В ряде случаев кратковременная диарея при гриппе может быть связана с обострением хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. Эти изменения неспецифические, они связаны с колебаниями тонуса вегетативной нервной системы под действием токсинов. Мнение некоторых врачей о существовании "кишечной формы" гриппа безосновательно.
При поражении центральной нервной системы при тяжелом течении заболевания отмечаются головокружение, нарушение сна, рвота, проявления менингизма. При поражении периферической нервной системы имеют место локальные гиперестезии и парестезии кожного покрова, невралгии тройничного нерва, межреберных и других нервов. Особенно часто отмечаются функциональные нарушения со стороны вегетативной нервной системы в виде гиперемии лица, потливости, лабильности пульса.
Наличие симптомов вегетативной дистонии и общей астении - одна из наиболее характерных черт гриппозной инфекции. Обычно все эти нарушения быстро исчезают после нормализации температуры тела, но у некоторых больных они сохраняются после угасания всех клинических проявлений инфекции, иногда до месяца, т. е. приобретают характер гриппозного осложнения. Астения (слабость, потливость, плохой сон, сниженный аппетит, бессонница, повышенная утомляемость, рассеянное внимание) сочетается с неустойчивым артериальным давлением, частым сердцебиением.
Нередко отмечаются нарушения эмоциональной сферы (больные становятся плаксивыми, раздраженными). В связи с этим сформировалось понятие "синдром поствирусной астении" (СПА), который был описан P. Kendell еще в 1960-х годах. Астения связана с действием биологического агента. Длительная персистенция вирусов является основной причиной развития синдрома. СПА чаще возникает в течение месяца после перенесенного вирусного заболевания. Синдром также может сопровождаться психическими расстройствами - от легких депрессий до значительных нарушений поведения. Неврологическая симптоматика при СПА включает в себя нарушение чувствительности, вегетативные расстройства и миалгии. Часто больных беспокоит гиперестезия в виде "носков" и "перчаток", незначительное субфебрильное повышение температуры тела.
С целью воздействия на синдром поствирусной астении целесообразно использовать таблетированную форму цитофлавина, стимулирующую метаболические процессы в ЦНС, снижающую выраженность астенического, цефалгического и вестибулярно-мозжечкового синдрома, нивелирующую расстройства в эмоционально-волевой сфере (тревога, депрессия), улучшающую когнитивно-мнестические функции.
Перенесенный грипп, учитывая снижение иммунологической реактивности (анергия), может приводить к обострению хронических заболеваний: туберкулеза, ревматизма, тонзиллита, холецистохолангита, пиелонефрита и т. п.
Дифференциально-диагностическая характеристика гриппа и других респираторных инфекций представлена в таблице.
Для лечения больных гриппом применяется комплекс этиотропных, патогенетических и симптоматических препаратов, которые направлены на элиминацию возбудителя заболевания, детоксикацию организма, повышение его защитных сил, ликвидацию воспалительных и болевых проявлений, профилактику осложнений.
Этиотропная терапия
Радикальных средств для лечения гриппа на сегодняшний день не существует. Основными причинами этого являются природная изменчивость вирусной популяции, высокая вариабельность генома и генетическая предрасположенность к многочисленным точечным мутациям. Поэтому поиск специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации, продолжается.
В настоящее время основным противовирусным препаратом для лечения больных гриппом типа А является Ремантадин. Применение Амантадина и Ремантадина имеет ряд противопоказаний и нежелательных явлений. Установлено (Клубок О. И., 1997), что при применении Ремантадина в 45,5% случаев возникают нарушения со стороны нервной системы. К сожалению, формируются резистентные варианты вируса гриппа, вызванные мутациями в белке М2.
Перспективным направлением в терапии гриппа и респираторных инфекций является использование препаратов, которые стимулируют продукцию собственных эндогенных интерферонов, поэтому целесообразно использование средств, активирующих естественный иммунитет, стабилизирующих и корригирующих адаптивный иммунитет. К таким лекарственным средствам относятся индукторы интерферона, в частности Циклоферон - низкомолекулярное синтетическое вещество (N-метилглукаминовая соль акридонуксусной кислоты). Циклоферон, как препарат этиотропного действия, наиболее целесообразно применять в коллективах для экстренной профилактики во время уже начавшегося эпидемического подъема заболеваемости гриппом.
Циклоферон оказывает бифункциональное действие - он способен подавлять репродукцию широкого спектра возбудителей ОРВИ (ортамиксовирусы, парамиксовирусы, аденовирусы, коронавирусы и др.) и вместе с тем обладает выраженным иммунокорригирующим эффектом, нормализуя нарушения системы иммунитета (вторичные иммунодефициты), столь характерные для респираторных вирусных инфекций. Для лечения тяжелых и осложненных форм гриппа и ОРВИ рекомендуется применение инъекционной формы Циклоферона. Показана стимуляция иммунного ответа организма при совместном использовании противогриппозных вакцин и Циклоферона. Препарат разрешен к применению в педиатрической практике, включен в федеральный стандарт лечения больных гриппом, включая грипп, идентифицированный как грипп птиц (Приказ МЗ РФ № 460 от 07.06.2006 г.).
В многоцентровых пострегистрационных исследованиях по оценке эффективности Циклоферона при гриппе и ОРВИ установлен индекс эффективности препарата, равный 2,9 (колебания от 2,4 до 3,4) при показателе защиты 62,8% (58,5-67,1%) на фоне снижения респираторной заболеваемости более чем в 2,9 раза.
Профилактическая эффективность Циклоферона подтверждена при острых респираторных инфекциях у часто болеющих детей - отмечено снижение количества и средней продолжительности обострений. Среди детей, получавших Циклоферон, 55% ни разу не болели в течение года, тогда как в группе детей, его не получавших, 90% продолжали болеть. Средняя продолжительность одного обострения за год в группе детей, получавших Циклоферон, составила 5 дней, а в группе детей, не получавших его, - 11. В исследованиях М. В. Ковровой (г. Магнитогорск, 2005) показано снижение заболеваемости гриппом и ОРВИ среди детей, получавших Циклоферон, в 3,1 раза (по сравнению с детьми, его не получавшими).
И. Л. Высочина (Днепропетровск, 2005), оценивая клинико-иммунологическую эффективность Циклоферона у детей, показала уменьшение частоты эпизодов ОРЗ в 2,5 раза и длительности респираторного эпизода на 2,3 дня, на фоне снижения проявлений синдрома периферической лимфаденопатии, астенического синдрома и синдрома хронической интоксикации. Кратность острых бронхитов уменьшилась в 1,4 раза, а длительность эпизода острого бронхита сократилась на 3,3 дня.
В 2003-2005 гг. в период неустойчивой эпидемической ситуации по ОРЗ и гриппу подтверждена эффективность Циклоферона на популяционном уровне у 16-18-летних подростков (3000 человек). Среди заболевших гриппом и ОРВИ, получавших Циклоферон, уровень заболеваемости составил 30‰ на фоне снижения заболеваемости острой пневмонией в 2,4 раза, острым бронхитом - в 3,4 раза при сокращении лихорадочного периода на 2-4 дня, тогда как у получавших поливитаминный комплекс уровень заболеваемости колебался от 138,3 до 402,0‰.
Циклоферон в таблетках используется в качестве иммунотропного препарата в комплексном лечении больных бронхиальной астмой для снижения уровня IgE и уменьшения рецидивов и повторных эпизодов обструкции, снижая частоту ОРВИ у больных бронхиальной астмой и число обострений. За год наблюдений частота обострений бронхиальной астмы снизилось с 7,1 до 5,2 случаев, а частота ОРЗ - с 7,4 до 3,8 раз.
Схема введения препарата с целью экстренной профилактики ОРЗ:
- детям до 7 лет: по 300 мг (2 таблетки) на 1, 2, 4, 6, 8-й дни и далее с интервалом в 72 ч еще 5-7 приемов;
- детям старше 7 лет: по 600 мг на 1, 2, 4, 6, 8-й день и далее через 72 ч по 300 мг еще 5-7 приемов.
В последние годы стали говорить о "многоцелевой монотерапии" (Л. Б. Лазебник), когда с помощью одного препарата удается добиться нескольких клинических эффектов. Использование циклоферона с этой целью обоснованно, поскольку он является полифункциональным препаратом, а исследования В. О. Полонского (2003) показали, что и здоровые добровольцы, и больные ОРЗ и гриппом чувствительны к циклоферону в 73% случаев.
Циклоферон хорошо сочетается с патогенетической и симптоматической терапией, которая необходима при лечении гриппа и респираторных инфекций.