Рекомендации по лечению и профилактике язв желудочно-кишечного тракта, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных средств

О РЕКОМЕНДАЦИЯХ

   Рекомендации для клинической практики служат указанием научно обоснованных способов решения медицинских проблем. Рекомендации по какой-либо проблеме предназначены для всех врачей, занимающихся этой проблемой, независимо от их опыта и интересов; они указывают предпочтительный, но не обязательно единственный приемлемый подход к ее решению. Рекомендации должны быть гибкими; учитывая широкое разнообразие проблем в здравоохранении, врач должен выбрать наиболее подходящий способ ведения конкретного больного. Перед опубликованием рекомендации неоднократно проверяются и перепроверяются, поэтому их принято считать достаточно обоснованными; при появлении новых научных и практических данных существующие рекомендации пересматриваются.

ВВЕДЕНИЕ

   В настоящее время связь между приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) и повреждениями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) четко установлена. У пациентов с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимающих НПВС, язвообразование отмечается в 15 - 20% случаев. Осложнения язвенной болезни (например, кровотечение и перфорация) гораздо чаще встречаются у лиц, принимающих эти препараты, по сравнению с лицами, не принимающими их. Суммарный риск поражения ЖКТ у принимающих НПВС пациентов приблизительно в 3 раза выше, чем в контроле. У пожилых пациентов (старше 60 лет) такой риск увеличивается пятикратно, тогда как у молодых пациентов - чуть более чем в полтора раза. Приблизительно 20 млн больных в США постоянно принимают НПВС; риск госпитализации в связи с серьезными побочными осложнениями со стороны ЖКТ составляет 1 - 2%, что ведет к 200 000 - 400 000 госпитализаций в год; при средней стоимости одной госпитализации 4000 долл. США ежегодные затраты составляют 0,8 - 1,6 млрд долл.
Таблица 1. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв желудка мизопростолом

   Клиницисты, назначающие такие препараты, стоят перед двумя важнейшими проблемами: 1) профилактика НПВС-индуцированных язв (особенно в группах высокого риска) и 2) их лечение (часто в условиях, когда требуется продолжение приема НПВС). Третья проблема - недавно обнаруженное, связанное с НПВС повреждение слизистой оболочки тонкого и толстого кишечника. Цель данной работы - предоставить рекомендации, основанные на анализе медицинской литературы, посвященной этой проблеме.   

Факторы риска

   Профилактика показана не всем пациентам, принимающим НПВС. Эти препараты рекомендуются по поводу ограниченного числа заболеваний. В исследованиях противовоспалительные дозы разных НПВС на короткое время (до 7 дней) назначались молодым здоровым добровольцам без желудочно-кишечных кровотечений и других желудочно-кишечных осложнений в анамнезе. Многие пациенты всех возрастов, однако, принимают противовоспалительные дозы НПВС в течение более длительного времени, и исследования "случай - контроль" показали, что у таких пациентов серьезные осложнения со стороны ЖКТ встречаются значительно чаще, чем в контроле. Увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений было отмечено у лиц, принимающих небольшие дозы аспирина для сердечно-сосудистой профилактики. Очевидно, не у всех пациентов, принимающих НПВС, развиваются серьезные осложнения; должны быть факторы риска, которые повышают вероятность желудочно-кишечного кровотечения, перфораций, оперативного вмешательства и даже смерти.
Таблица 2. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв двенадцатиперстной кишки мизопростолом

   В ряде исследований "случай-контроль", основанных на изучении фактов госпитализации по поводу желудочно-кишечных кровотечений, было выявлено увеличение риска кровотечений у пациентов старше 65 лет (вероятность 4,7), у лиц, получающих большие дозы НПВС (вероятность 8,0), принимающих одновременно кортикостероиды (вероятность 4,4) или антикоагулянтную терапию (вероятность 12,7), а также при недолгом (менее 1 мес) приеме НПВС (7,2). В результате проведения серии аутопсий пациентов, принимавших НПВС, было продемонстрировано, что поражения желудка и двенадцатиперстной кишки гораздо чаще встречаются у принимавших НПВС менее 3 мес, тогда как у пациентов, получающих более длительную терапию, чаще находили поражения тонкого и толстого кишечника.
Таблица 3. Исследования по профилактике НПВС-индуцированных язв омепразолом

  Данные нескольких крупных проспективных когортных исследований подтвердили увеличение риска желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимающих НПВС, особенно в возрасте старше 60 лет. В одном из таких многоцентровых исследований на 2747 пациентах с ревматоидным артритом и 1091 пациенте с остеоартрозом выявленными факторами риска были возраст, предшествующие случаи желудочно-кишечных побочных осложнений НПВС, предшествующие госпитализации по поводу желудочно-кишечных заболеваний, применение глюкокортикостероидов и выраженная инвалидизация. Согласно этому исследованию, суммарный риск госпитализации во время приема НПВС у пациентов с ревматоидным артритом составлял 1,58%.
Таблица 4. Лечение НПВС-индуцированных язв

   Метаанализ этих и других исследований позволил вычислить, что суммарная вероятность желудочно-кишечного кровотечения для всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 2,74. У пациентов с желудочно-кишечными осложнениями в анамнезе этот показатель увеличивается до 4,76. Возраст (старше 60 лет), одновременный прием кортикостероидов, короткое время приема НПВС (менее 3 мес) - все эти факторы увеличивают относительный риск серьезных осложнений со стороны ЖКТ. Пол, курение и употребление алкоголя не были признаны факторами риска.

В крупном двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании на более чем 8000 пациентах с ревматоидным артритом было обнаружено также, что фактором риска желудочно-кишечных осложнений при приеме НПВС являются сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе (вероятность 1,84). В том же исследовании другими факторами риска опять же были признаны возраст (старше 75 лет), язвенная болезнь в анамнезе и предшествующие желудочно-кишечные кровотечения.

НПВС различаются между собой по способности вызывать желудочно-кишечные кровотечения и другие осложнения со стороны ЖКТ. В 4 крупных когортных исследованиях проводили сравнение частоты желудочно-кишечных осложнений при приеме различных НПВС. Было показано, что кеторолак и пироксикам обладают наибольшей токсичностью для ЖКТ, напроксен, индометацин, кетопрофен и диклофенак - умеренной. Во всех исследованиях ибупрофен обладал наименьшей токсичностью, возможно, это связано с приемом невысоких доз этого препарата, которые доступны без рецепта.

Пока отсутствуют достоверные данные о частоте желудочно-кишечных осложнений при приеме новых НПВС, таких как набуметон, этодолак, оксапролин (предполагается, что они оказывают меньшее влияние на слизистую ЖКТ). Согласно данным нескольких крупных постмаркетинговых открытых исследований, проведенных в Европе, частота желудочно-кишечных кровотечений при приеме этих препаратов составила 0,5%. Среди указанных новых НПВС наиболее изучен набуметон. В 12-недельном эндоскопическом исследовании проводили сравнение терапии набуметоном 1000 мг/сут, ибупрофеном 600 мг 4 раза в сутки и комбинацией той же дозы набуметона с мизопростолом.

Различий в частоте возникновения язв между группами, получавшими намебутон и намебутон с мизопростолом, не было (0 и 1 случай соответственно), в группе, получавшей ибупрофен, частота язвообразования была достоверно большей (8 случаев, р<0,01). В другом аналогичном исследовании на пациентах с ревматоидным артритом проводили сравнение напроксена 500 мг 2 раза в сутки и набуметона 1000 мг в сутки на протяжении 4 нед. Был обнаружен 1 случай образования язвы среди 22 пациентов, принимающих набуметон, и 8 случаев - среди 30 пациентов, принимавших напроксен (р=0,01). В третьем исследовании на протяжении 5 лет наблюдали 27 больных с ревматоидным артритом или остеоартрозом, принимавших либо напроксен 250 мг 2 раза в сутки, либо набуметон 1000 мг в сутки. Язвы были обнаружены у 8 из 12 пациентов, принимавших напроксен, и лишь у 1 из 15, принимавших набуметон (р=0,02). Желудочно-кишечных кровотечений в обеих группах отмечено не было.

Сочетание пожилого возраста с любым из перечисленных факторов риска ведет к резкому увеличению вероятности осложнений со стороны ЖКТ при приеме НПВС, особенно в первый месяц терапии. Относительный риск оперативного вмешательства на ЖКТ или смерти от желудочно-кишечных осложнений резко возрастает у лиц старше 60 лет. Хотя частота язвообразования среди всех пациентов, принимающих НПВС, составляет 15 - 25%, частота кровотечений из них оценивается экспертами лишь в 2 - 4 %. В метаанализе 100 исследований НПВС-терапии кровотечения имели место у 24 из 1157 пациентов, принимавших активное вещество (2%), по сравнению с 8 из 1103 человек, принимавших плацебо (0,6%). На основании этих данных можно сделать вывод, что кровоточит только 1 из 10 НПВС-индуцированных язв. В одном из последних крупных многоцентровых исследований на более чем 800 пациентах с артритом было показано, что частота перфораций, обструкций пилорического отдела желудка и кровотечений уменьшается на 40% среди лиц, принимающих мизопростол, по сравнению с теми, кто принимает плацебо. Осложнения наблюдались у 22 из 4404 пациентов, принимавших мизопростол, и у 42 из 4439, принимавших плацебо (р=0,049).

Простагландины

   В настоящее время единственный доступный препарат простагландинов - это мизопростол, синтетический аналог простагландина Е1. Серия рандомизированных клинических испытаний, проведенных на здоровых добровольцах, показала, что этот препарат может предотвращать острое НПВС-индуцированное образование эрозий и язв. Последующие рандомизированные клинические испытания на пациентах с остеоартрозом или ревматоидным артритом обнаружили, что мизопростол значительно лучше, чем плацебо, сукралфат и ранитидин профилактизирует НПВС-индуцированные язвы желудка (табл. 1). Кроме того, мизопростол оказался достоверно лучше, чем плацебо, в профилактике язв двенадцатиперстной кишки. Ранитидин и мизопростол оказались одинаково эффективны в профилактике дуоденальных язв (табл. 2).

Более низкие дозы мизопростола были к тому же эффективны в предотвращении и язв желудка, и дуоденальных язв; при этом характер побочных действий был не отличим от плацебо. В другом двойном слепом рандомизированном исследовании двум группам пациентов с ревматоидным артритом, одна из которых включала пациентов с нормальной эндоскопической картиной (N=223), а другая - пациентов с неязвенными поражениями гастродуоденальной слизистой (N=778), назначали на 2 нед НПВС, одновременно с мизопростолом (400 - 800 мкг в день) или плацебо. Частота появления выраженных повреждений слизистой, включая язвообразование, была значительно меньше как в группе, бывшей в исходе эндоскопически здоровой, так и в группе с неязвенными повреждениями слизистой (р<0,01). Недавно проведенный крупный метаанализ рандомизированных клинических исследований по профилактике НПВС-индуцированных повреждений слизистой желудка мизопростолом или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, опубликованных с 1970 по 1994 г., показал, что мизопростол (но не антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов) эффективен в профилактике НПВС-индуцированных язв желудка. Было обнаружено также, что число пациентов, которым требуется профилактическое лечение одной язвы желудка при кратковременной и долговременной НПВС-терапии, составляет 11 и 15 соответственно.

Ингибиторы протоновой помпы

   Омепразол, наиболее широко изученный ингибитор протоновой помпы, оказывает протективный эффект против повреждений слизистой, связанных с НПВС. Благодаря своим кислотоподавляющим свойствам он закономерно предотвращает дуоденальные язвы у больных, принимающих НПВС. Есть также свидетельства в пользу того, что омепразол также предотвращает развитие язв желудка. В одном перекрестном рандомизированном двойном слепом исследовании 20 здоровым добровольцам назначали аспирин 650 мг 4 раза в день, а также либо плацебо, либо омепразол 40 мг в сутки на протяжении 14 дней. ЭГДС проводили до и после окончания исследования. Омепразол достоверно уменьшал вызванные аспирином повреждения слизистой желудка (р<0,01), защитив 85% обследуемых от возникновения эрозий или язвы, тогда как у 70% лиц, получавших с аспирином плацебо, развились выраженные поражения слизистой (3-4 балла по 4-балльной шкале). Ни у одного из исследуемых, получавших омепразол, не было отмечено каких-либо поражений слизистой двенадцатиперстной кишки, тогда как у 50% лиц, получавших плацебо, появились эрозии и у 15% - язвы двенадцатиперстной кишки (p<0,001).

Для сравнения профилактической эффективности омепразола, мизопростола и ранитидина у больных с ревматоидным артритом и остеоартрозом, получающих НПВС, были проведены три крупных рандомизированных исследования (табл. 3). В целом омепразол достоверно уменьшал количество случаев язв по сравнению с плацебо и ранитидином. Он был более эффективен, чем мизопростол, в отношении предотвращения дуоденальных язв, и приблизительно также эффективен в отношении язв желудка. Следует отметить, что пациентам назначались наименьшие эффективные дозы мизопростола и в большинстве плацебо-контролируемых исследований уменьшение числа случаев язв происходило за счет уменьшения количества именно язв двенадцатиперстной кишки.

Антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов

   Хотя блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов широко назначаются одновременно с НПВС, не доказано, что они предотвращают изъязвление слизистой желудка, хотя и эффективны в предупреждении появления язв двенадцатиперстной кишки. Из этих препаратов наиболее изучен ранитидин. В двух крупных многоцентровых исследованиях больным с ревматоидным артритом или остеоартрозом назначали различные НПВС в сочетании с ранитидином 150 мг 2 раза в сутки или плацебо. В обоих исследованиях не было отмечено различий в частоте появления язвы желудка между группами; однако частота дуоденальных язв достоверно уменьшалась в обоих исследованиях в группах, получавших ранитидин. В крупном исследовании 496 пациентов с остеоартрозом низатидин (150 мг 2 раза в сутки) не снижал частоту появления НПВС-индуцированных язв. Однако анализ, проведенный в группе высокого риска (язвенная болезнь в анамнезе и возраст старше 65 лет), выявил достоверное уменьшение образования язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, получавших низатидин (р=0,035 и р=0,042 соответственно).

В другом рандомизированном клиническом исследовании с участием 221 пациента с артритами и недавно зарубцевавшимися НПВС-индуцированными язвами, рецидивы язвы на фоне приема низатидина 150 и 300 мг в сутки составили 5,5 и 1,8% соответственно. В двойное слепое рандомизированное клиническое исследование применения фамотидина для профилактики связанных с приемом НПВС язв желудка и двенадцатиперстной кишки были включены пациенты, получающие одновременно с НПВС плацебо, фамотидин 20 мг 2 раза в день или фамотидин 40 мг 2 раза в день. В группе, получавшей плацебо, появление язвы желудка отмечено у 20% больных (n = 93); у 13% больных, леченных 20 мг фамотидина 2 раза в сутки; и у 8% больных, принимавших 40 мг фамотидина 2 раза в сутки (р=0,03 против плацебо). Это исследование, однако, было подвергнуто критике, поскольку в нем учитывались только язвы, имеющие минимальный диаметр 0,3 см. В аналогичном исследовании, проведенном той же группой исследователей, пациентов с ревматоидным артритом и остеоартрозом, имеющих язву желудка или двенадцатиперстной кишки, лечили фамотидином 40 мг 2 раза в сутки.

После рубцевания язвы все испытуемые были рандомизированы на 2 группы, одна из которых получала фамотидин 40 мг 2 раза в день, а другая - плацебо, на протяжении 6 мес. Рецидив язвы наблюдали у 26% больных, получавших фамотидин, и у 56%, получавших плацебо (р=0,01). Несмотря на преимущество фамотидина перед плацебо, частота рецидивов в группе, получавшей препарат, оказалась неприемлемо высока. Большие дозы ранитидина (300 мг 2 раза в сутки) оказались неэффективны для профилактики язв желудка, хотя оказывали протективный эффект на двенадцатиперстные язвы. Больным с ревматоидным артритом и язвенной болезнью в анамнезе в течение года назначали НПВС либо с высокой дозой (300 мг 2 раза в сутки) ранитидина (n=10), либо с плацебо (n=10). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки был отмечен у 4 больных из плацебо-группы; в группе, получавшей ранитидин, рецидивов не было (р = 0,04). В плацебо-группе было отмечено 6 рецидивов язвы желудка и 3 - в группе, получавшей ранитидин (р = 0,18). Рецидив язвы двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих НПВС, более вероятен, если в анамнезе у больного есть язвенная болезнь.

Другие препараты

   Профилактическое действие сукральфата в отношении предотвращения появления НПВС-индуцированных язв во многих исследованиях доказано не было. В одном из недавно проведенных европейских исследований 107 пациентов с артритами были разделены на группы, в одной из которых пациенты принимали напроксен 1 г/сут или диклофенак 200 мг/сут и сукральфат-гель 1 г/сут (n = 53), в другой - те же НПВС и плацебо (n = 54), в течение 14 дней. Исследование проводилось в двух центрах. Было зафиксировано уменьшение частоты появления я