Хайкин П.Л.,Сапа Ю.С.
Хронические гепатиты (ХГ) - одна из самых важных проблем здравоохранения в 21 веке. В настоящее время доказано, в большинстве случаев хронический гепатит может рассматриваться как хроническая вирусная инфекция или её последствия. Патогенетические подходы к лечению сменила этиотропная терапия противовирусная терапия. Во многом эта ситуация напоминает смену патогенетических подходов при терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, проведением эрадикации хеликобактерной инфекции. Таким образом ХГ в настоящее время относятся в сфере деятельности детских гастроэнтерологов и инфекционистов.
Так, на нашей планете только вирусным гепатитом В переболело 2 млрд. человек, а число смертей связанных с эти заболеванием достигает 1 млн. в год. В Украине количество больных ХГ превышает 200 тыс.человек.Особенно остро стоит этот вопрос в педиатрической практике, так как является одним из факторов детской инвалидности. Схемы лечения взрослых больных ХГ часто не апробированы или «плохо работают» в детском возрасте.
Хронический гепатит группа болезней печени, вызываемых различными причинами, характеризующихся различной степенью выраженности гепато-целлюлярного некроза и воспаления. Некротические изменения представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными и перисептальными ступенчатыми некрозами, обширными лобулярными некрозами с образованием мостовидных связей или без них.
Таким образом, под хроническим гепатитом понимают диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, продолжительностью не менее 6 мес.
Классификации болезней печени
Согласно Международной классификации болезней (МКБ 10), выделяют:
I. Алкогольную болезнь печени (К 70).
1. Алкогольный гепатит (К 70.1).
2. Алкогольный цирроз печени (К 70.3).
II. Токсическую болезнь печени (К 71).
1. Хронический гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73).
A. Хронический персистируюший гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.0).
Б. Хронический лобулярный гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.1).
B. Хронический активный гепатит, не классифицированный в других рубриках (К 73.2).
III. Хронический вирусный гепатит (В 18).
1. Хронический вирусный гепатит В с дельта-агентом (вирусом; В 18.0).
2. Хронический вирусный гепатит В без дельта-агента (вирус; В 18.1).
3. Хронический вирусный гепатит С (В 18.2).
IV. Фиброзы и циррозы печени (К 74).
1. Первичный билиарный цирроз (К 74.3).
2. Вторичный билиарный цирроз (К 74.4).
3. Другие или не уточненные циррозы печени (К 74.6).
V. Другие заболевания печени (К 76).
VI. Опухоли печени (С 22).
Международная классификация хронических гепатитов (Лос-Анджелес, 1994)
Этиология Активность Стадия
Хронический гепатит В,С,D Минимальная Без фиброза
Аутоиммунный гепатит Низкая Слабо выраженный фиброз
Лекарственный хронический гепатит Умеренная Умеренно выраженный фиброз
Криптогенный хронический гепатит Высокая Выраженный фиброзЦирроз печени
В настоящее время в Украине используется классификация ХГ созданная на основе международных классификаций (приводится по Харченко Н.В. и соавт. 2000)
По этиологии и патогенезу
По клинико-биохимическим критериям
1. Степень активности – определяется тяжестью, выраженностью и глубиной воспалительно-дистрофического процесса в печени, а клинически по степени повышения трансаминаз в сыворотке крови
2. Стадия хронического гепатита определяется выраженностью фиброза и развитием цирроза печени
0- фиброз отсутствует
1- минимальный перипортальный фиброз
2- умеренный фиброз с перипортальными септами
3- выраженный фиброз с портоцентральными септами
4- цирроз печени
Для определения степени гистологической активности вычисляется индекс гистологической активности по Knodell
Показатели Баллы 1. Перипортальные и мостовидные некрозы а) отсутствуют 0 b) слабо выраженные ступенчатые некрозы 1 с) умеренные ступенчатые некрозы (до 50% периферии большинства портальных трактов) 3 d) выраженные ступенчатые некрозы (свыше 50% большинства портальных трактов) 4 е) умеренные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 5 f) выраженные ступенчатые некрозы и мостовидные некрозы 6 g) мультилобулярные некрозы 10 II. Внутридольковая дегенерация и очаговые некрозы а) нет 0b)слабо выраженные (ацидофильные тела, баллонная дегенерация и/или разбросанные фокусы гепатоцеллюлярного некроза в 1/3 долек печени) 2с) умеренные (вовлечены 1/3 - 2/3 долек печени) 3 d) выраженные (вовлечено больше 2/3 долек печени) 4 III. Портальное воспаление а) отсутствует 0 b)cлабое (клетки воспалительного инфильтрата менее, чем в 1/3 портальных трактов) 1 с) умеренное (воспалительная инфильтрация в 1/3 - 2/3 портальных трактов) 3 d) выраженное (обильная воспалительная инфильтрация более чем в 2/3 портальных трактов) 4 IV. Фиброз а) отсутствует 0 b) фиброз портальных трактов 1 с) мостовидный фиброз (порто-портальный или порто-центральный) 3 d) цирроз 4 Примечание: максимальная сумма баллов (без учета фиброза) составляет 18.
Соответствие гистологической активности и активности процесса:
Индекс гистологической активности (баллы) Активность процесса 1-3 минимальная 4-8 низкая 9-12 умеренная 13-18 высокая
· Повышение АЛТ в 1,5 раза по сравнению с нормой во многих случаях (но далеко не всегда) соответствует минимальной активности
· В 2-3 раза выше нормы – слабая активность
· В 3-10 раз умеренная активность
· Более чем в 10 раз выраженная активность воспалительного процесса в печени.
Хронический вирусный гепатит.
Обычно вызывается вирусами гепатита В (HBV), С (HCV) и D (HDV). Вирусный гепатит D протекает в виде ко- или суперинфекции с гепатитом В. Четвертым видом, выделяемым в классификации, является гепатит, вызываемый неспецифическими (негепатотропным) или неизвестными вирусом - хронический вирусный неопределенный (?) гепатит.
Существуют довольно много вирусов, поражающих печень, однако при этом печеночная ткань не является местом первичной репликации вируса и поражения гепатоцитов. К таким вирусам относятся: цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейна-Барра (Epstein-Barr) и многие флавивирусы, переносимые членистоногими (например, вирус, вызывающий лихорадку денге и желтую лихорадку).
К числу наиболее вероятных источников инфицирования гепатитами передающимися парентерально и соответственно повышенного риска инфицирования относят следующие контингенты:
· Инъекционные наркоманы
· Сексуальные меньшинства, проститутки и лица, ведущие беспорядочную половую жизнь
· Гематологические и другие больные, нуждающиеся в повторных гемотрансфузиях (например дети больные гемофилией получавшие криопреципитат)
· Медицинские работники
· Дети, родившиеся от матерей, носителей поверхностного антигена вируса
Риск перехода гепатита В в хроническую форму в немалой степени зависит от возраста больного и его иммунологического и иммуногенетического статуса. Так, у новорожденных гепатит В трансформируется в хроническую форму почти в 100% случаев. У детей раннего возраста этот показатель снижается до 70%. У здоровых молодых людей трансформация острой формы в хроническую наблюдается менее чем в 1 % случаев.
Хронический гепатит С развивается у 85 % больных с острой формой инфекции. В процессе развития заболевания вполне вероятна цепочка острый вирусный гепатит >хронический гепатит>цирроз печени> гепатоцеллюлярный рак.
Очевидно, что хронический вирусный гепатит предваряет острая вирусная инфекция той или иной степени выраженности.
В случае инфицирования индивидуума гепатотропными вирусами В и С источником инфекции является человек. Основные факторы передачи: заражённая кровь, слюна, вагинальный секрет. Заражение осуществляется во время переливаний крови, через плохо дезинфицированный медицинский инструментарий многоразового использования, стрижке и бритье. У детей особое значение имеет перинатальный путь заражения от инфицированных матерей.
Хронический аутоиммунный гепатит выделен, как особый вариант гепатита, на основании особенностей патогенеза, а не этиологии, так как факторы, снижающие иммунологическую толерантность ткани печени и «запускающие» аутоиммунный процесс при этом заболевании, неизвестны. Поэтому при аутоиммунном гепатите (АИГ) должны отсутствовать иммуно-серологические признаки гепатитов В, С, D. Хронический гепатит встречается довольно редко (2-7%) от всех случаев ХГ.
Для АИГ характерна гипергаммаглобулинемия, наличие определенных антигенов лейкоцитарной гистосовместимости (HLA-В8, DR3, DR4), сочетание с другими аутоиммунными болезнями (тиреоидит, неспецифический язвенный колит, синдром Шегрена и др.) и наличием маркерных аутоантител.
Среди аутоантител выделяют: антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), растворимым печеночным (SLA) и печеночно-панкреатическим (LP) антигенам, асиалогликопротеиновым рецепторам (печеночному лектину) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM) Антимитохондриальные антитела (АМА) при этом виде гепатита отсутствуют. Важной особенностью АИГ является быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию.
Выделяют три типа АИГ:
Для первого типа характерно наличие ANA или SMA
Для второго - анти LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11D6.
При третьем типе обнаруживают антитела к SLA, при этом, как правило, ANA и анти-LKM отсутствуют.
Критерии диагностики АИГ (по данным Международной группы по изучению АИГ)
Характерные признаки “Определенный АИГ” “Вероятный АИГ”
Морфология Перипортальный гепатит высокой степени активности с лобулярным гепатитом или без него, с лимфоплазматическими инфильтратами, порто-портальными или порто-центральными ступенчатыми некрозами, но без билиарных поражений, гранулем и других изменений, характерных для гепатитов другой этиологии. То же что для «определенного АИГ»
Биохимия Повышение аминотрасфераз сыворотки, незначительное увеличение щелочной фосфатазы; Нормальная концентрация в сыворотке меди, церулоплазмина, a 1-антитрипсина. То же что и для «определенного АИГ». Пациенты с измененной концентрацией меди в сыворотке или церулоплазмина могут быть включены при условии, что путем необходимых исследований у них была исключена болезнь Вильсона.
Иммуногло-булины в сыворотке Содержание ?g - глобулинов или IgG превышает верхнюю границу нормы более, чем в 1,5 раза Повышение содержания ? - глобулинов или IgG выше верхней границы нормы.
Аутоантитела в сыворотке Наличие ANA, SMA, anti-LKM-1 в титре более 1:80. Более низкие титры (особенно аnti-LKM-1) могут быть у детей. Отсутствие антимитохондриальных аутоантител (АМА). То же самое что для «определенного АИГ», но при титрах 1:40 или ниже. Могут быть включены пациенты, которые серонегативны по этим аутоантителам, но серопозитивны по другим аутоантителам.
Вирусные маркеры Отсутствие маркеров текущей инфекции, вызванной вирусами гепатитов А, В, С То же самое, что для «определенного АИГ»
Другие этиологи- ческие факторы Среднее потребление алкоголя менее 25 г/день. Отсутствие в анамнезе недавнего применения гепатотоксических лекарственных средств. Потребление алкоголя менее 50 г/день и отсутствие в анамнезе недавнего применения гепатотоксических лекарств.
В определенной мере объективизировать и формализовать диагностику АИГ позволяет бальная система диагностики этого заболевания
Балльная система диагностики АИГ
Параметры Баллы
Женский пол +2
Соотношение активности щелочной фосфатазы и трансаминаз < 1,51,5 -3,0> 3,0 +20-2
Содержание в сыворотке g -глобулинов или IgG Более, чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы;В 1,5–2,0 раза превышает верхнюю границу нормы;Превышает верхнюю границу нормы не более чем в 1.5 раза;Нормальное содержание +3+2+10
Титр ANA, SMA, LKM-1 >1 : 801 : 801 : 40< 1: 40 +3+2+10
Наличие антимитохондриальных аутоантител (АМА) - 4
Серопозитивность по другим аутоантителам +2
Маркеры вирусных гепатитов НаличиеОтсутствие - 3+ 3
Использование гепатотоксичных лекарств ДаНет - 4+ 1
Среднее потребление алкоголя < 25 г/день> 50 г/день + 2- 2
Гистология печени Перипортальный гепатитЛимфоплазмоцитарная инфильтрацияОбразование розеток печеночных клетокНичего из вышеперечисленногоБилиарные измененияДругие изменения + 3+ 1+ 1- 5- 3- 3
Другие аутоиммунные заболевания + 2
Выявление HLA DR3 или DR4 + 1
Ответ на иммуносупрессивную терапию Полный ответРецидив + 2+ 3
Интерпретация совокупных баллов:
Баллы Диагноз
До лечения
>15 баллов Определенный АИГ
10 – 15 баллов Вероятный АИГ
После лечения
17 баллов Определенный АИГ
12 – 17 баллов Вероятный
Осложнения АИГ, которые могут приводить к фатальным последствиям:
О высокой вероятности неблагоприятного прогноза свидетельствуют:
Хронический лекарственный гепатит (ХЛГ). Лекарственный гепатит рассматривают как длительно протекающее воспалительное - заболевание печени, обусловленное негативным эффектом медикаментов. ХЛГ связан не только с прямым токсическим воздействием лекарств или их метаболитов, но и с идиосинкразией к ним. Идиосинкразия может проявляться метаболическими либо иммунологическими нарушениями.
Наиболее частые этиологические факторы приводящие к развитию лекарственного гепатита:
1. Нестероидные противовоспалительные препараты: фенацетин, аспирин, ибупрофен, индометацин
2. Антибиотики: тетрациклины, изониазид
3. Психотропные препараты: хлордиазепоксид (элениум) карбомазепин, фенобарбитал
4. Цитостатические препараты (метотрексат и др.).
К медикаментозно-токсическим поражениям печени может приводить прием аллопуринола, метилдофы , пероральных контрацептивов.
При аутоиммунном варианте лекарственного гепатита воспалительный процесс в печени быстро исчезает после отмены препаратов. Морфологические проявления этого вида гепатита разнообразны - фокальный некроз гепатоцитов, гранулематоз, мононуклеарно-эозинофильная инфильтрация, холестаз и др.
Хронический криптогенный гепатит, следует считать заболеванием печени с характерными для хронического гепатита морфологическими изменениями при исключении вирусной, аутоиммунной и лекарственной этиологии» (Desmet V. и соавт., 1994). В то же время нельзя исключить, что ХКГ может вызываться не идентифицируемым в данное время вирусом или токсикантом.
Клинические проявления хронических гепатитов
Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени, включают в себя: утомляемость; подкожные кровоизлияния; желтуху кожи и глазных яблок; кожный зуд, пальмарная эритема, телеангиоэктазии. Только в тяжелых случаях обращает на себя внимание задержка роста и проявления дистрофии. Следует отметить, что ХГ проявляется клинически только в случае выраженного поражения паренхимы печени. С другой стороны, что у детей раннего возраста и в норме может пальпироваться эластичный край печени на 2-3 см. из подреберья. Достаточно часто встречается транзиторная гепатомегалия, связанная с перенесенными вирусными или бактериальными инфекциями.
«Печеночные» признаки ХГ ( расположены по мере убывания их встречаемости):
Астеновегетативный синдром
Боли и тяжесть в эпигастрии
Диспепсические расстройства
Эпизоды желтухи
Геморрагический синдром
Гепатомегалия
Спленомегалия
Внепеченочные проявления хронического вирусного гепатита
Внепеченочные проявления встречаются у детей реже чем у взрослых.. Наиболее часто у детей выявляются внепеченочные поражения, связанные с иммунокомплексными и вазотоксическими реакциями на фоне отягощенного аллергологического анамнеза или у детей с сопутствующей иммунопатологией в виде болезней почек, иммунодефицитных состояний и др.
В настоящее время внепеченочные синдромы при ХГВ связывают преимущественно с иммуно-комплексными реакциями, развивающимися в ответ на массивную НВs-антигенемию.
• папуллезный акродерматит Джанотти-Крости (наиболее часто встречается у детей с атопическим дерматитом)
• рецидивирующие дерматиты, узловатая эритема, рецидивирующая крапивница
• геморрагический васкулит, узелковый периартериит
• гломерулонефрит: мембранозно-пролиферативный, тубулоинтерстициальный (одно из наиболее часто встречающихся внепеченочных поражений), печеночная гломерулопатия с нефротическим синдромом или без него, мембранозная нефропатия
• доброкачественные артропатии
• интерстициальный пульмонит, интерстициальный фиброз легочной ткани
• тиреоидит
• сиалоаденит, синдром Шегрена
• панкреатопатии;
• миелосупрессия, тромбоцитопения/тромбоцитопатия, гипо/апластическая анемия, лейкопе
ния, иммунная цитопения. При далеко зашедших стадиях с формированием цирроза пече
ни указанные изменения отражают развитие гиперспленизма.
Внепеченочные сосудистые ассоциированы с гормональным дисбалансом и наиболее часто встречаются у детей препубертатного и пубертатного возраста:
· Капилляриты: первый симптом внепеченочных проявлений (наиболее часто выявляется на
щеках);
· Телеангиэктазии: мелкие, единичные, выявляются на открытых участках тела (лицо, тыль
ная поверхность кистей и предплечья);
· Пальмарная эритема (на далеко зашедшей стадии ХГВ);
· Плантарная эритема (выявляется на далеко зашедшей стадии ХГВ только у детей подросткового возраста)
· Малиновая окраска языка
· «Грязноватый оттенок кожи» вследствие накопления меланина, в сочетании с участками депигментации
· Утолщение ногтевых фланг по типу барабанных палочек
Внепеченочные проявления, связанные с эндокринными дисфункциями:
· транзиторные гормональные расстройства гипофизарно-гонадной системы (дисменорея,
гинекомастия, хронический гипогонадизм, олиго- и аспермия, снижение либидо, угри, гир-
сутизм, стрии);
· дисфункция щитовидной железы гипертиреоидизм или реже гипотиреоз
· хроническую инсулиновая недостаточность
· хроническую надпочечниковую недостаточность
· диспитуитаризм.
Внепеченочные проявления, связанные с длительно существующими метаболическими нарушениями при формировании цирроза печени, включают:
· Хроническая печеночная энцефалопатия (субклиническая на ранних стадиях или клиниче
ски выраженная при тяжелом циррозе);
· Изурительный кожный зуд кожи
· Нарушение свертывания крови, обусловленное дефицитом факторов свертывания (множественные экхимозы на голенях, руках, носовые кровотечения);
· Полинейропатии
При высокой активности гепатита наблюдается характерный «печеночный» запах иногда и «фекальный» запах изо рта (следствие нарушение обмена метионина)
Эволюция хронического гепатита в цирроз сопрождается типичной триадой:
· Спленомегалия с явлениями гиперспленизма (анемия, лейкопения, тромбоцитопения)
· Асцит
· Геморрагический синдром и кровотечения из варикозно-расширеных вен пищевода
Диагноз ХГ в обязательном порядке верифицируется дополнительными методами исследования:
Ультразвуковое исследование (УЗИ) используют для определения размера печени и селезенки, состояния паренхимы печени, наличие цирротических изменений. Можно также подтвердить наличие асцита и блокады системы желчеотделения. С помощью этого метода можно выявить также камни в желчном пузыре. Большое значение для диагностики портальной гипертензии имеет определение диаметра vena portae свыше 12 мм, угол левой доли печени более 45град.
Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ) – рентгенологическое исследование желчевыводящих путей с введением контрастного вещества со стороны кишечника через большой сосочек двенадцатиперстной кишки. Используется в случаях, когда подозревают нарушение проходимости желчевыводящей системы.
Компьютерная томография (КТГ) особенно полезна при диагностике опухолей. В печени часто обнаруживают метастазы, хотя встречаются и первичные опухоли печени. Злокачественные первичные опухоли печени (гепатоклеточные карциномы или гепатомы) являются известными исходами хронических вирусных инфекций.
Основные показатели, которые используют для диагностики поражения печени и оценки ее тяжести
· Билирубин (продукт распада гемоглобина) - указывает на гемолиз эритроцитов или нарушение его преобразования или блокаду билиарной системы. Содержание общего билирубина в норме до 21 мкмоль/л, с соотношением прямого к непрямому как 1:3.
· Альбумин – снижение количества его является следствием повреждения синтетической функции печени, т.е. нарушения синтеза белков
· Трансаминазы - аспарагиновая аминотрансфераза (АСТ) и аланиновая аминотрансфераза (АЛТ) отражают повреждение печеночных клеток (гепатоцитов).
· Щелочная фосфатаза повышение отражает блокаду билиарной системы, т.е. внепеченочный холестаз.
· Протромбиновое время снижено при нарушении синтеза белка в печени.
· Альфа-фетопротеин - маркер опухоли; очень высокие уровни позволяют заподозрить рак (гепатоклеточную карциному) , однако бывает повышен при гепатите С и без опухоли.
· Биопсия печени имеет решающее значение для постановки диагноза. При изучении биоптатов выявляют различные гистологические изменения - от минимальных неспецифических изменений и хронического персистирующего гепатита (ХГП) до более тяжелого хронического активного гепатита (ХАГ). Гистологически обнаруживают воспаление портальной стромы и паренхимы различной степени выраженности в сочетании с некрозом и фиброзом последней.
Цирроз - необратимые рубцовые изменениями в печени, может быть подтвержден только при биопсии. Цирротические изменения могут развиться в результате хронического вирусного гепатита, реже являются осложнением токсико-медикаментозных поражений печени, наследственных ферментопатий (мукополисахаридоз, гликогенозы), других наследственных заболеваний – болезнь Вильсона-Коновалова, муковисцидоз и др. У больных циррозом печени повышен риск развития гепатоклеточной карциномы.
Наибольшее значение в диагностике хронических вирусных гепатитов имеют серологические и вирусологические маркеры.
Клинико - эпидемиологическое значение маркеров гепатитов В и С.
(Зеваков В.Ф., Михайлов А.М., Сервецкий К.Л., 1998)
Вирус гепатита В (Hepadnavіrus)
1. Поверхностный антиген вируса гепатита В – HBsAg - маркер вирусного гепатита В (острого или хронического, в том числе т.н. носительство)
2. Антитела к поверхностному антигена вируса гепатита В – aнтиHBs - определение стадии развития гепатита В и прогноз течения заболевания.
3. Сердцевинный антиген вируса гепатита В – HBcAg - маркер наличия вируса в гепатоците (при остром или хроническом гепатите).
4. Антитела к сердцевинному антигена вируса гепатита В – aнтиHBc -маркер острого, хронического вирусного гепатита В
5. Е- антиген вируса гепатита В – HВeAg - определение активности репликации вируса гепатита В
6. Антитела к Е- антигену вируса гепатита В – антиHBe - маркер положительного исхода
7. ДНК вируса гепатита В - DNA-HBV - активная репликация вируса
Вирус гепатита С (Flavіvіrus)
1. Антитела к вирусу гепатита С - aнти HCV - маркер инфицирования вирусом гепатита С в настоящем или прошлом.
2. Антитела к сердцевинному антигену вируса гепатита С класса М-антиHCV-IgM-маркер острого вирусного гепатита С.
3. РНК вируса гепатита С - RNA-HCV - маркер наличия вируса в крови.
Интерпретация серологических и вирусологических маркеров при хронических вирусных гепатитах (Зеваков В.Ф., Михайлов А.М., Сервецкий К.Л., 1998)
| аHAV-IgM | - | - | - | - |
| HBsAg | + | + | + | - |
| АHBs | + | + | + | - |
| аHBc | + | + | + | - |
| аBc-IgM | + | + | - | - |
| HbeAg | + | + | + | - |
| аHBe | + | - | - | - |
| аHCV | - | - | - | + |
| аHCc-IgM | - | - | - | - |
| аHD | - | - | - | - |
| aHD-IgM | - | - | - | - |
| аHEV | - | - | - | - |
| Интерпретация | ВГВ (2 мес. От начала заболевания), начало хронизации | ХГВ, обострение | ХГВ, вне обострения | ХГС |
Суммируя вышеизложенное, подчеркнем еще раз наиболее характерные клинико-лабораторные признаки хронического вирусного гепатита:
Принятые в настоящее время схемы лечения хронических гепатитов исходят из того, что имеются 3 основных этиопатогенетически неоднородных группы хронических воспалительных заболеваний печени.
· Хронические вирусные гепатиты
· Хронический аутоиммунный гепатит
· Токсические гепатиты
Подходы к лечению каждой из этих групп (исключая режимные и диетические установки) принципиально различны
Режим.
Высокая двигательная активность может ухудшать состояние больных с ХГ. При высокой активности заболевания показан постельный или полупостельный режим. Горизонтальное положение больного само по себе можно рассматривать как лечебный фактор, усиливающий печеночный кровоток. При минимальной и средней активности процесса ребенку разрешается посещать детское учреждение, но рекомендуют избегать физических перегрузок. Запрещаются бег, прыжки, поднятие тяжестей и занятия спортом, стрессогенные увлечения.
Чрезвычайную опасность представляют ушибы живота, а так же избыточная инсоляция, переезды связанные с быстрой акклиматизацией.
Диета. Рацион должен быть сбалансированным и полноценным. Исключают тугоплавкие жиры, экстрактивные вещества. Содержание белка и углеводов соответствует возрастным нормам. Более 50% должны составлять белки животного происхождения. Из мясных продуктов отдают предпочтение говядине, курятине, крольчатине. Не рекомендуют холодные блюда и газированные холодные напитки, которые провоцируют спазм желчного пузыря.
Следует помнить, что режимно - диетические факторы при хроническом гепатите - основа терапии.
Гепатопротекторы и другие гепатотропные средства
Медикаментозные препараты при отсутствии синдрома цитолиза, ограничиваются как фактор провоцирующий обострение (Белоусов А.В., 2000)
Исключение делают для гепатопротекторов из растительного сырья. Например гепабене и гепатофальк (планта, гепалив) назначаются по 1/2—1 капсуле (таблетке) 3 раза в день до 1 мес.
При хроническом гепатите с мягкой или умеренной активностью спектр гепатопротекторов расширяется. Применяются препараты содержащие силибинин или/и силимарин - карсил, легалон, силибор и многие др. Следует помнить что выраженное желчегонное действие крайне нежелательно
В расчете на мембраностабилизирующий эффект и улучшение функции печени широко применяются инъекционные и таблетированные комплексы эссенциальных фосфолипидов с полиненасыщенным фосфатидилхолином и витаминами группы В и Е – эссенциале и ряд других.
К гепатопротекторам в некоторой мере относят антраль и тиотриазолин. Антраль - соединение алюминия с аминокапроновой кислотой обладает антиоксидантным, мембраностабилизирующим, анаболическим и иммунокоррегирующим действием. Применяют антраль по 1 таблетке 3 раза в день в течение 3—4 недель.
Тиотриазолин обладает противовоспалительной активностью, усиливает регенерацию печеночной, ткани, оказывает иммуномодулирующий эффект. Может назначаться внутримышечно по 1 мл 1 % раствора 2 раза в день в течение первых 5 дней лечения, затем — по 1 таблетке 3 раза в день в течение 2—3 недель или только в таблетках в течение 3—4 недель.
Позитивное действие на функцию печени у детей старших возрастных групп оказывает перспективный отечественный аминокислотный препарат глютаргин - комбинация глютаминовой кислоты и аргинина.
При лечении хронических гепатитов вирусной и аутоиммунной этиологии (в основном при минимальной и умеренной активности у детей рекомендуют (Чернега Н.В., Денисова М.Ф., 2003) растительный препарат хофитол (экстракт артишока полевого) по 1 табл. 3 раза в день в возрасте 6-12 лет, и по 2 табл. 3 раза в день в возрасте старше 12 лет. Курс лечения 3-4 недели.
С целью улучшения микроциркуляции, нормализации печеночного кровотока при соответствующих изменениях на реогепатограмме назначают троксевазин и ряд других вазотропных препаратов.
Принципы этиотропного лечения хронических вирусных гепатитов В,С и D
В основе лечения этой группы заболеваний лежит противовирусная терапия:
Применяют:
1. Препараты альфа интерферона
2. Противовирусные препараты
3. Комбинированные схемы - пегилированные (пролонгированные) интерфероны в сочетании с противовирусными препаратами (рибавирин, ламивудин)
Показания к проведению интерферонотерапии:
при гепатите В:
· наличие маркеров репликации HBV (HBeAg и HBV-ДНК),
· повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более чем в два раза
при гепатите С:
· наличие клинических симптомов и прогрессирующее течение заболевания
· повышение уровня сывороточных аминотрансфераз более 1,5 раз выше нормы (рекомендации EASL )
· наличие сывороточных маркеров репликации НСV (анти-HCV IgM и РНК- HCV)
Уровень виремии это не критерий назначения противовирусной терапии, но больные с высоким уровнем виремии (>2 млн. копий РНК в мл) имеют меньшую вероятность позитивно ответа на терапию. Больные с ХГС и нормальным уровнем трансаминаз не подлежат лечению, но должны обследоваться каждые полгода. Эффективность интерферонотерапии у детей приблизительно 40% .В последнее время появились пролонгированные препараты ИФН (пегинтрон), которые дают более высокие результаты.
Целями противовирусной терапии хронического вирусного гепатита являются:
· элиминация или прекращение репликации вируса
· купирование или уменьшение степени активности воспаления
· предупреждение прогрессирования хронического гепатита (цирроз и гепатоклеточная карцинома).
Для лечения хронических вирусных гепатитов В, С и Д, а также острого гепатита С у детей используются:
· человеческий лимфобластоидный интерферон альфа-n1 (lns) - (Веллферон)
· рекомбинантные интерфероны: альфа-2а (Роферон) и альфа-2б (Интрон А)
· пегилированные интерфероны (пегинтрон, пегасус)
Веллферон, реаферон и др. - препарат природного a-интерферона из культуры человеческих лимфобластных клеток, содержащий 9 подтипов альфа-интерферона.
Интрон-А, Роферон А, реаферон, реальдирон и др- препараты генно-инженерного способа производства получены путем клонирования одного из 16 генов альфа интерферонов в бактериальной клетке.
Пегинтрон, пегасус - препараты, полученные путем соединения интерферона с молекулой полиэтиленгликоля, для удлинения периода полувыведения.
Механизмы противовирусного действия альфа интерферона недостаточно изучены. Предполагается, что последний ингибирует синтез специфических макромолекул, участвующих в репликации компонентов вируса и в сборе полного вириона. Кроме того, он оказывает иммуномодулирующее действие: повышает цитотоксический эффект Т-киллеров, активность НК-клеток и макрофагов, влияет на гуморальные факторы иммунитета.
Противопоказания к назначению альфа – интерферонов.
Большую осторожность при лечении альфа интерферонами необходимо соблюдать при наличии у больных сопутствующих заболеваний почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы, психических расстройств, аутоиммунных заболеваний, бронхиальной астмы. Кроме того подчеркнем, что в отсутствии развитой системы медицинского страхования, особую роль приобретают фармакоэкономические аспекты современной интерферонотерапии. Т.к. длительные курсы лечения требуют значительных экономических затрат, не гарантируя позитивного эффекта.
Принять такое ответственное решение помогает учет ниже перечисленных прогностических факторов позволяющий расчитывать на высокую эффективности интерферонотерапии при ХГВ у детей и перечень абсолютных и относительных противопоказаний для интерферонотерапии:
Факторы позволяющие расчитывать на позитивный ответ интерферонотерапии:
· «Дикий» (НвеAg-позитивный штамм вируса)
· «Горизонтальный путь» HBV – инфицирования
· Женский пол
· Продолжительность течения заболевания от 6 мес. до 2 лет
· Активность трансаминаз более чем 2-5 раз выше нормы
· Низкая концентрация HBV в крови
· Выраженные гистологические изменения при отсутствии цирроза печени
· Отсутствие иммунодефицитного состояния
· Отсутствие дельта суперинфекции
Основные относительные противопоказания для назначения aльфа интерферона у детей
· Острый вирусный гепатит В
· Аутоиммунный гепатит
· Другие аутоиммунные заболевания
· Декомпенсированный цирроз печени
· Декомпенсированные легочно-сердечные заболевания
· Лейкопения, тромбоцитопения
· ВИЧ - инфекция
· Дети (<2-6 лет)
· Депрессии
· Гиперчувствительность к препаратам
· Наличие печеночно-клеточной недостаточности,
· Развитие цирроза печени,
Абсолютные противопоказания к интерферонотерапии у детей
· Психозы и эписиндром (даже в анамнезе)
· Цитопения ( нейтрофилов < 1500 в мм3 , тромбоциты <100 000 в мм3 )
· Аутоиммунные заболевания (гепатит аутоиммунный, тиреоидит)
· Почечная и печеночная недостаточность
· Состояние после трансплантации органов (исключая печень)
· Декомпенсированный сахарный диабет
Схемы лечения хронических вирусных гепатитов
Хронический гепатит В.
Стойкие положительные результаты достигнуты у детей, получавших препараты интерферона в дозе 5 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю в течение 6–12 мес. Применение меньших доз интерферона обусловливает снижение эффективности лечения, а увеличение дозировок чревато осложнениями и не дает увеличения эффективности лечения.
Перспективным путем улучшения результатов лечения ХГВ у детей является комбинация препаратов интерферона с аномальными нуклеозидами для орального применения (ламивудин, зеффикс), в дозе 3 мг/кг в сутки длительностью не менее 12 мес.
Хронический гепатит С
Стандартом является схема: альфа-интерферон в дозе 3 млн. МЕ в сутки через день трижды в неделю в течение 6 мес.
В комплексе с препаратами интерферона назначают урсодезоксихолевую кислоту в дозе 10-12 мг/кг в сутки на 3-6-12 месяцев.
Хронический гепатит D
Единые схемы лечения не отработаны. Предварительно рекомендуется альфа интерферон в дозе 5 млн. МЕ/м2 в течение 1 года и более. Лечение проводится в условиях специализированного гепатологического центра
Принципы лечения аутоиммунных гепатитов
Краеугольный камень лечения АГ - иммуносупрессивная терапия. Назначают глюкокортикоидные гормоны (преднизолон) и иммунодепрессанты (азатиоприн) в отдельности или в сочетании. Смысл комбинированной терапии состоит в том, что позволяет снизить побочные эффекты отдельных препаратов за счет меньших, чем при монотерапии доз. Следует отметить, что позитивный ответ на данную терапию - один из критериев постановки диагноза АГ.
Цель лечения - полная ремиссия не только на клиническом, но и биохимическом и морфологическом уровне. При ремиссии уровень AСT превышает норму не более, чем в 2 раза), а морфологический индекс активности минимален
Схема лечения АГ по D. Vergani и G. Mieli-Vergani (2000)
1. Преднизолон 2 мг/кг в сутки (не более 60 мг/сут.) со снижением на 5-10 мг каждые 2 недели под еженедельным контролем биохимических показателей. При нормализации уровня трансаминаз преднизолон доводят до минимальной поддерживающей дозы ( 5 мг/сут.).
2. Если в течение первых 6-8 недель терапии преднизолоном не происходит нормализации печеночных проб добавляют азатиоприн в начальной дозировке 0,5 мг/кг. При отсутствии токсического действия повышают дозу до 2 мг/сдут. Через год после возникновения ремиссии рекомендуется сделать попытку отменить иммуносупрессивную терапию после проведения контрольной пункционной биопсии печени. При этом морфологические изменения должны свидетельствовать об отсутствии или минимальной выраженности воспалительных признаков.
В 50-86% случаев после отмены терапии у больных возникает рецидив. В случае повторного возникновения рецидивов после отмены иммуносупрессивной терапии назначается пожизненная терапия преднизолоном в дозе 5-10 мг/сут. или азатиоприном в дозе 25-50 мг/сут.
При неэффективности указанных выше схем имеются попытки применения циклоспорина, будесонида, такролимуса, циклофосфамида, но эти схемы лечения еще недостаточно отработаны в педиатрической практике.
Больные с АГ, резистентными к приведенным выше схемам лечения подлежат обязательной консультации в центрах трансплантации печени. При неэффективности иммуносупрессивной терапии больным показана трансплантация печени. Пятилетняя летняя выживаемость после трансплантации печени у больных с АГ составляет более 90% .
Принципы лечения токсических гепатитов
· 1. Исключение токсических агентов
· 2. Режим, диета
· 3. Гепатопротекторы, урсофальк
Дополнительные методы лечения:
· Эубиотики и другие вещества устраняющие кишечного дисбиоза
· Санация хронических очагов инфекции (носоглотка, ротовая полость и др.)
· Энтерособенты (с целью прерывания энтерогепатической циркуляции билирубина)
К физиотерапевтическим методам лечения (особенно к электро и пелоидотерапии) следует подходить с крайней осторожностью. Следует взвешено подходить к климатическому лечению т.к. перемена климата и акклиматизация может сыграть негативную роль.
В задачу настоящей работы не входило изложение принципов диспансерного наблюдения, медико-социальной реабилитации, а так же лечения печеночной недостаточности, печеночной комы, геморрагических осложнений и асцита в терминальные стадии ХГ. Эти вопросы будут раскрыты в следующей публикации.