Каратеев А.Е., Насонов Е.Л.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко используемым в клинической практике классом лекарственных средств. Уникальный механизм фармакологического действия, связанный с блокадой фермента циклооксигеназы (ЦОГ)–2, позволяет специфически влиять на развитие воспаления и болевого синдрома и определяет широкий спектр терапевтического использования НПВП. Основными показаниями для их назначения являются воспалительные процессы различного генеза, боль, лихорадка, профилактика тромбозов (ацетилсалициловая кислота).
Особое значение имеют НПВП для ревматологии. Они обладают несомненным симптоматическим действием, уменьшая страдания и значительно улучшая качество жизни больных, и поэтому расматриваются как необходимый компонент комплексного лечения основных ревматических заболеваний. Практически все врачи–ревматологи считают НПВП важными или очень важными препаратами [Emery P., 1996].
По данным контролируемых исследований и их мета–анализа, НПВП при ревматических заболеваниях превосходят по эффективности плацебо и парацетамол (А). Уменьшение выраженности боли и признаков воспаления по стандартизованным критериям отмечается у 60–70% пациентов остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА).
Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в «ответе» у отдельно взятых пациентов. Как причина этого явления обсуждаются индивидуальные особенности абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и независимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия, соотношения лево– и правовращающих энантиомеров в препаратах, представляющих собою рацемические смеси.
Эффективность НПВП в ходе подавляющего большинства рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) была продемонстрирована при регулярном использовании этих препаратов в средних или высоких терапевтических дозах. Однако нет четких данных, подтверждающих большую эффективность высоких доз. Напротив, учитывая быстрое достижение равновесного связывания с альбумином, уровень НПВП в кровяном русле в меньшей степени влияет на эффективность, чем на токсичность. Поэтому использование «супратерапевтических» доз приводит к нарастанию токсичности, но не эффективности лечения.
В зависимости от селективности НПВП в отношении ЦОГ–2 все препараты этого класса следует подразделять на неселективные (н–НПВП: диклофенак, ибупрофен, кетопрофен, ацетилсалициловая кислота и т.д.) и селективные (с–НПВП: целекоксиб, мелоксикам, нимесулид).
Даже кратковременный прием НПВП у определенной части больных может приводить к развитию серьезных побочных эффектов, что, учитывая повсеместное использование этих препаратов, привлекает особое внимание к проблеме их безопасности. Наиболее частые нежелательные эффекты НПВП – поражение ЖКТ, нарушение агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения – являются класс–специфическими и связаны с подавлением активности «физиологического» изомера ЦОГ (ЦОГ–1). Другие побочные эффекты встречаются реже и, вероятно, не связаны с ингибицией ЦОГ–1.
Прием НПВП может ассоциироваться с широким спектром патологических изменений со стороны ЖКТ – начиная от функциональных нарушений и заканчивая развитием тяжелой органической патологии, способной привести к летальному исходу, причем негативное влияние этих препаратов может отмечаться во всех отделах ЖКТ, от полости рта до прямой кишки.
Это патология верхних отделов ЖКТ, возникающая в хронологической связи с приемом НПВП и характеризующаяся повреждением слизистой (развитием эрозий, язв и их осложнениями – желудочно–кишечным кровотечением (ЖКК), перфорацией и нарушением проходимости ЖКТ).
Развитие НПВП–гастропатии определяется в первую очередь системным действием НПВП, связанным с блокадой ЦОГ–1, определяющей синтез «цитопротективных» ПГ, что приводит к существенному снижению ее защитного потенциала и способствует повреждению слизистой естественными факторами агрессии. Дополнительными факторами, связанными с системным воздействием НПВП, считается снижение агрегации тромбоцитов и ухудшение капиллярного кровотока в слизистой, блокада ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, блокада NO–синтетазы, усиление клеточного апоптоза, влияние на желудочную секрецию и нарушение процессов репарации, что связано с блокадой ЦОГ–2 и др.
Роль инфекции H. pylori в патогенезе НПВП–гастропатии пока не установлена. Этот микроорганизм выявляется у 40–70% больных, в зависимости от исследуемой популяции. Полагают, что инфицирование H. pylori увеличивает вероятность развития НПВП–индуцированных язв, эрозий и ЖКК, особенно при наличии cagA «+» штамма. В то же время НПВП–гастропатия может возникать у пациентов, не инфицированных H. pylori. По данным РКИ, эрадикация H. pylori перед началом приема НПВП снижает риск развития язв и эрозий.
Эпидемиология НПВП–гастропатии
Прием НПВП увеличивает риск ЖКК и перфорации язвы более чем в 4 раза. ЖКК и перфорация возникают примерно у 1 из 100 больных, регулярно принимающих НПВП, и являются причиной летальности примерно в 2 раза чаще, чем в популяции. По данным РКИ, язвы выявляются у 15–40% и более больных, регулярно принимающих н–НПВП в течение не менее 6 мес. Согласно данным ГУ Института ревматологии РАМН (1996–2004 гг.) среди 4471 первичного больного различными ревматическими заболеваниями, принимавших НПВП, язвы желудка и/или 12–перстной кишки при проведении ЭГДС были выявлены у 581 (12,9%) пациента.
Риск НПВП–гастропатии при приеме различных НПВП и низких доз ацетилсалициловой кислоты
Согласно современным представлениям – чем ниже селективность препарата в отношении ЦОГ–2, тем выше риск развития патологии ЖКТ. Имеется ряд исследований, оценивающих риск серьезных ЖКТ–осложнений для индивидуальных НПВП. По данным мета–анализа Henry D. (1994), риск серьезных осложнений нарастает в ряду н–НПВП: ибупрофен < диклофенак < напроксен < индометацин < пироксикам. Материалы недавних исследований Laporte J. (2004), Hippisley–Cox J. (2005) свидетельствуют о более низком риске поражения ЖКТ при использовании таких н–НПВП, как ибупрофен и диклофенак.
По данным популяционных исследований, прием кеторолака ассоциировался с более высоким риском ЖКК по сравнению с другими НПВП. Однако результаты масштабного РКИ (n=11245) показали, что при кратковременном приеме кеторолака (7 дней) частота развития этого осложнения такая же, как при приеме диклофенака и кетопрофена [Forrest J., 2002].
Нет достоверных данных, свидетельствующих о существенной разнице в частоте осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема различных c–НПВП. По результатам ретроспективного анализа, проведенного в ГУ ИР РАМН, частота выявления при эндоскопических исследованиях язв и множественных эрозий у больных ревматическими заболеваниями (n=810), принимавших целекоксиб, мелоксикам и нимесулид, не различалась.
Низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, используемые для профилактики сосудистых тромбозов, также способны вызывать серьезные осложнения со стороны ЖКТ. Согласно результатам мета–анализа Derry S. и Loke Y. (24 РКИ, n=66000) частота желудочно–кишечных кровотечений на фоне приема низких доз ацетилсалициловой кислоты более чем в 1,5 раза выше по сравнению с лицами, не получающими этот препарат и другие НПВП. Комбинация НПВП (как н–НПВП, так и с–НПВП) и низких доз ацетилсалициловой кислоты увеличивает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ и рассматривается, как важный фактор риска НПВП–гастропатии.
В то же время, по данным популяционных исследований, комбинация с–НПВП (целекоксиб) с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты реже (примерно на 50%) вызывает тяжелые осложнения со стороны ЖКТ по сравнению с н–НПВП.
Селективные НПВП и риск развития НПВП–гастропатии
С–НПВП более безопасны, чем н–НПВП, в плане развития осложнений со стороны ЖКТ (А). Они реже вызывают желудочно–кишечные кровотечения и перфорации язв (примерно на 50%), язвы желудка и 12–перстной кишки, поражение тонкого кишечника (А). c–НПВП столь же безопасны в плане развития рецидивов желудочно–кишечного кровотечения, как н–НПВП в комбинации с ИПП (А).
Безопасность целекоксиба хорошо доказана большим числом РКИ и данными их мета–анализа. Доказательством безопасности мелоксикама являются кратковременные (4–12 нед.) РКИ, в которых его эффективность сравнивалась с н–НПВП. Суммарная частота осложнений со стороны ЖКТ при приеме мелоксикама была достоверно ниже, чем при приеме Н–НПВП, однако лишь в одном РКИ (SELECT) было получено достоверное отличие по частоте желудочно–кишечных кровотечений и перфораций язв. Тем не менее, по данным мета–анализов, использование мелоксикама ассоциируется с 50%–м снижением риска развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ по сравнению с н–НПВП. Доказательством безопасности нимесулида являются в основном наблюдательные когортные исследования. Имеются единичные РКИ, в которых продемонстрировано достоверное снижение частоты осложнений со стороны ЖКТ на фоне приема этого препарата, по сравнению с н–НПВП.
Лекарственная форма НПВП и риск развития НПВП–гастропатии
Применение НПВП в виде ретардных форм, кишечно–растворимых таблеток и ректальных свечей не снижает риск развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ (В). Данное положение базируется на данных ряда ретроспективных когортных исследований. Так, по данным ГУ ИР РАМН, частота выявления язв и множественных эрозий у больных, принимавших НПВП в виде свечей (n=343), составила 22,7%, у больных (n=3574), принимавших НПВП перорально – 18,1% (p<0,05).
Особенности и диагностика НПВП–гастропатии
Характер патологии верхних отделов ЖКТ, возникающей на фоне приема НПВП, не имеет специфичных особенностей. Наиболее частыми изменениями, выявляемыми при ЭГДС, являются эрозии (часто множественные) или язвы антрального отдела желудка.
Соотношение язв желудка и 12–перстной кишки у больных с НПВП–гастропатией составляет 1,5/2,0:1, а сочетанные язвы желудка и 12–перстной кишки составляют около 5% от общего числа НПВП–индуцированных язв. Около 20% больных имеют размер язв > 10 мм.
У большинства больных НПВП–гастропатия развивается в течение первых 3 месяцев от начала приема этих препаратов. Развитие НПВП–индуцированных язв может не сопровождаться выраженными гастралгиями и диспепсическими явлениями, а в ряде случаев протекать бессимптомно («немые язвы»). Однако у пациентов, предъявляющих жалобы на неприятные ощущения со стороны ЖКТ, серьезные осложнения со стороны ЖКТ выявляются чаще, чем у тех, кто не испытывает неприятных ощущений.
НПВП–индуцированные язвы и эрозии в том случае, если прием вызвавших их препаратов будет продолжен, склонны к рецидивированию. Частота рецидивов НПВП–индуцированных язв и множественных эрозий у больных в контрольных группах (прием плацебо гастропротектора), при периоде наблюдения от 3 до 12 и более месяцев, составила 40% и более.
Методики ранней диагностики не разработаны. Основным методом выявления или исключения наличия эрозивно–язвенных изменений ЖКТ у больных, принимающих НПВП, является ЭГДС. Вспомогательное значение имеет исследование кала на «скрытую» кровь.
Факторы риска НПВП–гастропатии
Прогнозировать развитие НПВП–гастропатии позволяют так называемые «факторы риска», наличие которых ассоциируется с увеличением риска серьезных ЖКТ–осложнений на популяционном уровне. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), сопутствующий прием антикоагулянтов и ГК.
Целесообразным является проведение эндоскопического исследования всем больным, имеющим факторы риска, через 1–3 месяца после начала приема НПВП.
Лечение НПВП–гастропатии
Профилактика НПВП–гастропатии
Поскольку подавляющее большинство эпизодов серьезных ЖКТ–осложнений наблюдается у лиц, имеющих факторы риска НПВП–гастропатии, проведение профилактических мероприятий рекомендуется именно этим пациентам.
Значение с–НПВП для профилактики НПВП–гастропатии
Применение «гастропротективных» препаратов для профилактики НПВП–гастропатии
Значение эрадикации H. pylori для профилактики НПВП–гастропатии
Основные положения, касающиеся влияния H. pylori на развитие НПВП–гастропатии, и показания для проведения антихеликобактерной терапии у больных, принимающих НПВП, сформулированы в Маастрихтском соглашении–3.
Под диспепсией, ассоциированной с приемом НПВП, следует понимать спектр различных неприятных ощущений со стороны верхних отделов ЖКТ (боли, ощущение тяжести, тошноту), возникающих на фоне приема НПВП при отсутствии повреждения слизистой оболочки. К понятию «диспепсия» часто относят симптомы, связанные с ГЭР (изжога и отрыжка). Прием НПВП является самостоятельным фактором риска развития диспепсии и вызывает ее существенно чаще, чем метилксантины, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы АПФ и глюкокортикоиды. Диспепсия возникает у 10–40% больных, регулярно принимающих НПВП, причем примерно в 10% случаев диспепсия является причиной прерывания лечения.
Патогенез диспепсии отличается от патогенеза НПВП–гастропатии и в большей степени определяется не системным, а контактным действием НПВП на мембраны эпителиоцитов, приводящим к обратной диффузии ионов водорода в слизистую, при этом последующее снижение рН стимулирует болевые рецепторы, локализованные в подслизистом слое. Определенное значение может иметь и влияние НПВП на моторику ЖКТ. Влияние инфекции H. pylori на развитие диспепсии на фоне приема НПВП не доказано.
Диспепсия оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни и приводит к существенным материальным затратам, поскольку является основной причиной для обращения к врачам, проведения дорогостоящих диагностических процедур и длительного приема различных препаратов для купирования этого осложнения.
Неприятные ощущения со стороны ЖКТ, возникающие при приеме НПВП, носят неспецифический характер. Наиболее часто отмечаются боли, чувство тяжести в эпигастральной области и изжога, появление которых больные во многих случаях четко связывают с приемом определенного препарата.
Все НПВП, включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, способны индуцировать развитие диспепсии. с–НПВП (целекоксиб, мелоксикам, нимесулид) достоверно реже вызывают развитие диспепсии по сравнению с н–НПВП (А). Хотя достоверные данные о факторах риска диспепсии отсутствуют, к ним могут быть отнесены прием высоких доз НПВП и «язвенный» анамнез.
Лечение и профилактика
НПВП–энтеропатия – патология тонкого кишечника, возникающая в связи с приемом НПВП и характеризующаяся нарушением проницаемости кишечной стенки с экссудацией белка и диапедезом эритроцитов, приводящих к железодефицитной анемии и гипоальбуминемии, а также повреждению слизистой оболочки с развитием эрозий, язв и их осложнениями – кровотечением и перфорацией, появлением циркулярных стриктур (диафрагм)* и нарушением проходимости кишечника.
Важнейшим звеном ее патогенеза считают повреждение защитного барьера тонкой кишки вследствие нарушения межклеточных контактов энтероцитов с последующей транслокацией бактериальной флоры и компонентов бактерий в кишечную стенку с развитием хронического воспаления. Негативное влияние НПВП на энтероциты определяется снижением синтеза ПГЕ2 и простациклина, блокадой ферментных систем митохондрий, нарушением микроциркуляции вследствие блокады NO–синтетазы и др.
Частота кишечных кровотечений, перфорации и язв тонкого кишечника у лиц, принимающих НПВП, существенно выше по сравнению с лицами, не получающими эти препараты. Среди больных, длительно принимающих н–НПВП, частота кишечных кровотечений и перфораций составляет 0,89% на 100 пациентов/лет. По данным энтероскопии и капсульной эндоскопии видимое повреждение слизистой тонкого кишечника отмечается более чем у 40% больных, регулярно принимающих н–НПВП. Косвенные признаки воспаления тонкой кишки отмечаются у 40–70% больных, длительно принимающих НПВП.
Диагностика
Проведение диагностических мероприятий для выявления патологии тонкого кишечника показано в случае появления признаков кишечного кровотечения или ЖДА и гипоальбуминемии, при отсутствии иной причины, вызвавшей данную патологию (НПВП–гастропатии, поражения толстого кишечника и др.). Для диагностики поражения слизистой тонкого кишечника используются эндоскопические методики – энтероскопия и капсульная эндоскопия, циркулярных стриктур – рентгеновская энтерография. Диагностика нарушения проницаемости тонкого кишечника основывается на методиках с использованием меченых молекул (например, 51Cr–меченная ЭДТА) или эритроцитов, и определение в кале маркеров клеточного воспаления (например, кальпротектина).
Риск развития патологии тонкого кишечника увеличивается при наличии дивертикулов кишечника, а также хронических воспалительных заболеваний кишечника, таких как неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона.
Лечение и профилактика
На фоне лечения НПВП может наблюдаться поражение толстого кишечника, включая эрозии, язвы, перфорацию и стриктуры. Кроме того, НПВП могут вызывать развитие колита, напоминающего воспалительные заболевания кишечника, индуцировать обострение ВЗК или осложнять течение дивертикулеза кишечника.
Патогенез поражения печени точно неизвестен. Обсуждается возможность поражения митохондрий гепатоцитов, как результат блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома Reye), блокада фосфодиэстеразы IV, нарушение экскреции желчи вследствие образования комплексов с желчными кислотами и энтеропеченочной рециркуляции НПВП, иммунологические нарушения и др.
Бессимптомное повышение трансаминаз отмечается у 1–5% больных, регулярно принимающих НПВП. Клинические выраженные гепатотоксические реакции, которые могут быть расценены, как острый лекарственный гепатит, отмечаются существенно реже – около 1 случая на 10000 больных, регулярно принимающих НПВП.
Поражение печени может сопровождаться угрожающими жизни осложнениями – холестатической желтухой или фульминантной печеночной недостаточностью, которые требуют проведения интенсивной терапии (описаны случаи пересадки печени) и могут привести к летальному исходу.
Все НПВП, включая селективные, могут вызывать развитие серьезных гепатотоксических реакций, однако наиболее часто они развиваются при использовании сулиндака. Гепатотоксичность нимесулида не превышает гепатотоксичность диклофенака и ибупрофена.
Факторы риска изучены недостаточно в связи с редкостью патологии. К ним можно отнести женский пол, пожилой возраст, патологию гепатобилиарной системы, тяжелые заболевания, способствующие ухудшению кровотока в печени, сочетанный прием препаратов, влияющих на метаболизм НПВП, генетические аномалии активности ферментов, определяющих биотрансформацию НПВП и их метаболитов, гипоальбуминемия, повышения АЛТ и АСТ при приеме НПВП в анамнезе.
Лечение и профилактика
При появлении клинических признаков поражения печени или существенных изменений лабораторных показателей следует немедленно отменить НПВП. Проводить лечение клинически выраженных форм поражения печени следует в специализированном гастроэнтерологическом отделении в соответствии со стандартами терапии острого лекарственного гепатита. Поскольку данная патология развивается редко, необходимость проведения специфической профилактики не определена. Рекомендуется контроль биохимического анализа крови у больных, принимающих НПВП и имеющих возможные факторы риска поражения печени.
Боли в суставах ревматической природы и повышение артериального давления (АД) часто сочетаются друг с другом (особенно в пожилом возрасте). В США примерно 12–20 млн. человек принимают одновременно НПВП и антигипертензивные препараты, а в целом НПВП назначаются более чем трети больных, страдающих АГ.
Кардиоваскулярные эффекты НПВП связывают с тем, что ПГI2 и TxA2 играют важную роль в регуляции сосудистого гомеостаза, а воспалительный процесс может иметь существенное значение в развитии атеротромбоза. Особенно выражено нежелательное действие НПВП у лиц с повышенным риском кардиоваскулярных осложнений, например, пожилого возраста, страдающих сопутствующими заболеваниями (ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет), а также с воспалительными ревматическими болезнями, в первую очередь РА.
Обсуждается несколько механизмов гипертензивного эффекта НПВП: снижение натрийуреза за счет подавления фильтрации и усиления проксимальной канальцевой реабсорбции натрия; увеличение внепочечной и внутрипочечной сосудистой резистентности, за счет ингибиции синтеза ПГ с вазодилататорной активностью (ПГЕ2 и ПГI2) и/или за счет усиления высвобождения норадреналина из нервных окончаний и увеличения чувствительности сосудистой стенки к действию циркулирующих вазоконстрикторных субстанций; снижение почечного кровотока и клубочковой фильтрации с активацией ренин–ангиотензиновой и симпатической систем; увеличение секреции эндотелина–1; НПВП–нефропатия.
НПВП являются независимым фактором риска развития АГ. В целом материалы РКИ и данные мета–анализов свидетельствуют о том, что прием н–НПВП и с–НПВП приводит к увеличению АД, однако этот эффект имеет существенное значение преимущественно у больных, имеющих исходно артериальную гипертензию.
По данным мета–анализа Pope J. (1993), проанализировавших результаты 54 исследований, прием н–НПВП приводит к достоверному увеличению АД у пациентов, страдающих АГ, но не указывает влияние на АД у пациентов без АГ. Johnson A. и сотр. (1994), обобщившие результаты 50 РКИ, показали, что прием НПВП приводит к увеличению АД (в среднем на 5 мм Hg), причем этот эффект более выражен у пациентов, получавших антигипертензивную терапию, чем у пациентов с нормальным АД.
Результаты РКИ свидетельствуют, что индометацин, пироксикам и напроксен в средних дозах и ибупрофен (в высокой дозе) способны снижать эффективность b–блокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ и в меньшей степени антагонистов кальция.
По данным мета–анализа Aw T–J. (2005), использование с–НПВП («коксибы») может индуцировать увеличение систолического и диастолического АД так же, как н–НПВП.
Данные, касающиеся риска кардиоваскулярных катастроф на фоне приема н–НПВП и с–НПВП, противоречивы и свидетельствуют как об увеличении риска этих осложнений, так и об отсутствии связи между приемом НПВП (за исключением рофекоксиба) и развитием этих осложнений.
Особое внимание привлечено к потенциальным кардиоваскулярным осложнениям после приема с–НПВП. Это связано с тем, что с–НПВП могут снижать ЦОГ–2 зависимый синтез PGI2 клетками сосудистого эндотелия, но не влияют на ЦОГ–1 зависимый синтез TхA2 тромбоцитами, что потенциально может приводить к нарушению баланса PGI2/TхA2 и, следовательно, к активации агрегации и адгезии тромбоцитов и увеличению риска тромбообразования.
Данные о возможности увеличения частоты тромбозов у пациентов с РА на фоне лечения рофекоксибом появились в процессе исследования VIGOR, а результаты исследования APPROVe подтвердили этот факт, что послужило основанием для приостановки выпуска препарата. В исследовании AРC, аналогичном APPROVe, отмечалось зависимое от дозы увеличение частоты кардиоваскулярных осложнений у пациентов, получавших целекоксиб. В то же время анализ данных масштабных исследований PreSAP и ADAPT показал отсутствие нарастания риска кардиоваскулярных осложнений при использовании этого препарата.
Можно сказать, что НПВП как класс способны увеличивать опасность сосудистых катастроф, однако этот фактор существенно уступает по значению другим, таким как курение.
Scott P. и соавт. (2006) представили обзор когортных исследований, исследований «случай–контроль» и РКИ, касающихся применения НПВП для профилактики аденоматозного полипоза кишечника, и РКИ, в которых сравнивались н–НПВП и с–НПВП у пациентов с ревматическими заболеваниями. При анализе исследований «случай–контроль» (12 исследований, n=311599) не отмечено достоверного увеличения риска ИМ у лиц, принимавших НПВП. В 4 когортных исследованиях (n=922000) нарастание риска на фоне лечения НПВП не отмечено (ОШ=1,0), за исключением рофекоксиба (ОШ=1,26).
Результаты анализа 3 РКИ профилактического применения целекоксиба, рофекоксиба и ацетилсалициловой кислоты у пациентов с аденоматозным полипозом толстого кишечника (n=5365) свидетельствуют об увеличении риска у пациентов, получавших любой из этих препаратов. Материалы длительных РКИ (8 РКИ, n=37761) н–НПВП в сравнении с с–НПВП свидетельствуют об абсолютном нарастании частоты ИМ у пациентов, получавших с–НПВП по сравнению с н–НПВП, однако частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ было существенно выше при приеме н–НПВП, чем с–НПВП. При анализе всей совокупности данных (62 исследования, n=94599) в целом частота ИМ была выше на фоне приеме с–НПВП (коксибы), чем н–НПВП, но достоверное увеличение риска отмечено только при приеме рофекоксиба (ОР=2,24).
Прием НПВП ассоциируется с развитием и декомпенсацией застойной сердечной недостаточности. При этом риск госпитализаций по поводу сердечной недостаточности существенно увеличивается у пациентов, впервые начавших принимать н–НПВП и рофекоксиб, но не целекоксиб.
Профилактика кардиоваскулярных осложнений НПВП
Нефрологические побочные эффекты НПВП подразделяются на 3 категории: обратимая почечная недостаточность и АГ, сосочковый некроз, интерстициальный нефрит.
Характерной формой почечной патологии на фоне лечения НПВП является (наряду с повышением АД) снижение клубочковой фильтрации, сочетающееся с отеками, небольшим увеличением уровня креатинина и мочевины в сыворотке и гиперкалиемий. В большинстве случаев эти нарушения протекают достаточно мягко, носят транзиторный характер и при отмене НПВП полностью обратимы.
Ведущим факторами риска транзиторной почечной недостаточности является пожилой возраст (старше 65 лет), скрытая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, цирроз печени, использование диуретиков, дегидратация и снижение АД, а также применение некоторых лекарственных препаратов, включая диуретики, ингибиторы АПФ, аминогликозиды и циклоспорин А.
c–НПВП могут в такой же степени нарушать функцию почек, как и н–НПВП. Однако, по данным мета–анализа Zhang J., 2006 (114 РКИ, n=116094), прием рофекоксиба ассоциируется с нарастанием риска почечных побочных эффектов (в том числе периферических отеков, нарушения функции почек) по сравнению с контролем. Напротив, на фоне целекоксиба наблюдалось умеренное снижение риска нарушения функции почек и развития АГ.
Более редкая форма почечной патологии – анальгетическая нефропатия. Она развивается на фоне длительного (10–20 лет) лечения НПВП, связана с медленно прогрессирующим некрозом сосочков почек, и характеризуется канальцевой дисфункцией и нарушением концентрационной функции почек, а в финальной стадии – ХПН.
Необходимо подчеркнуть, что поскольку почечные осложнения развиваются спорадически, а некоторые из них ассоциируются с длительным приемом НПВП, в процессе лечения этими препаратами необходимо постоянно контролировать функцию почек (общий анализ мочи, электролиты, креатинин, мочевину каждые 6–12 мес.).
У 10–20% пациентов, страдающих бронхиальной астмой, наблюдается гиперчувствительность к ацетилсалициловой кислоте и НПВП. Эта патология ранее называлась «аспирин–чувствительная» бронхиальная астма, а в настоящее время – «аспирин–индуцированное респираторное заболевание» (aspirin–exacerbated respiratory disease). Установлено, что с–НПВП (нимесулид, мелоксикам, целекоксиб) не обладают перекрестной реактивностью с ацетилсалициловой кислотой и н–НПВП в отношении индукции обострения астмы и являются препаратами «выбора» у этих больных.
Источник: http:// rmj.ru