История вопроса
Препараты нитроглицерина используются в кардиологической практике более 100 лет. Наиболее широкое распространение получил глицерина тринитрат, известный так же как нитроглицерин, который впервые был синтезирован в 1846 году итальянским химиком А. Sobrero . В 1940 году начал применяться изосорбида динитрат, в 60-е – изосорбида мононитрат. В 70-е появился новый класс антиангинальных препаратов – сиднонимины.
Раньше, когда широко употреблялся термин «нитраты», недоумение вызывало место сиднониминов в классификации лекарств. Действительно, не являясь нитратами по химическому строению, они оказывали тот же эффект, что и нитратные препараты. И только недавно, в 1998 году, Нобелевская премия в области медицины и физиологии была вручена трем ученым из разных стран – Furchgott, Murad, Ignarro “за их вклад в изучении оксида азота, как сигнальной молекулы сердечно-сосудистой системы”.
Это позволило объяснить механизм действия нитратов и сиднониминов. Было показано, что молекула оксида азота является тем самым таинственным эндотелий-релаксирующим фактором, вызывающим расширение сосудов.
Рис 1. Схема релаксации гладкомышечной клетки (muscle cell) путем активации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) под действием эндотелиального фактора расслабления , закиси азота (NO) .
Описание механизма действия нитроглицерина послужило обоснованием к появлению нового названия группы антиангинальных препаратов – донаторы NO группы.
В методическом указании речь пойдет о сиднониминах, основным преставителем которой является препарат молсидомин (диласидом).
Интерес к этой группе лекарственных средств остается достаточно высоким. Это связано с тем, что регулярно открываются новые, ранее неизвестные, чаще всего положительные эффекты этой группы лекарственных средств, которая широко используется в лечении ИБС и других заболеваний.
Фармакокинетика молсидомина:
Основные фармакокинетические свойства диласидома (молсидомина) представлены в таблице 1
Биодоступность
| После приема внутрь молсидомин абсорбируется практически полностью из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 60-70%. Остальные 30-40% метаболизируются в печени
|
Максимальная концентрация в плазме крови
| 3-5 нг/мл. Через 8 ч после приема внутрь ретардной формы концентрация в плазме составляет около 5 нг/мл. Максимальная коцентрация в крови после приема внутрь таблетки ретард вдвое выше, чем после приема таблетки 2 мг. |
Пути выведения | 10% Молсидомина связывается с белками. Молсидомин в виде метаболитов выводится почками (90%) и через кишечник (9%); остальное выводится в неизмененном виде. |
Период полувыведения таблетки 2 мг таблетки ретард 8 мг |
1,88 ± 0,75 часа 2,56 ± 0,62 часа Период полувыведения увеличивается у больных с нарушениями функции печени и не изменяется у больных с нарушениями функции почек. |
Период полувыведения увеличивается у больных с нарушениями функции печени и не изменяется у больных с нарушениями функции почек.
С учетом того, что препарат начинает действовать только после прохождения через печень, оптимальным путем введения является прием внутрь.
В литературе есть данные о применении инфузионных форма сиднониминов (молсидомина и линсидомина), однако в широкой клинической практике эти способы не применяются.
Механизм действия
молсидомина связан с биотрансформацией препарата в печени в активный метаболит: 3- мрфолиносиднонимин (SYN-1), который попадая в кровь активируется в N-морфо-лино-М-аминосинтонитрил (SYN-1A), от него отщепляется NO-группа, воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы, в результате чего ГТФ превращается в цГМФ, что приводит к запуску процесса расслабления клеток мышечной оболочки сосудов.
Схематично метаболизм молсидомина представлен на рис.1
Рис 2. Схема действия молсидомина, с прямой активацией гуанилатциклазы (guanil cyclase) и последующей мышечной релаксацией (myosin relaxation).
В отличие от нитратов, при введении которых развивается толерантность, связанная с окислением сульфгидрильных групп нитратных рецепторов и снижением образования цГМФ внутри клетки, действие активных метаболитов молсидомина на гладкомышечные клетки не уменьшается в зависимости от времени экспозиции, так как они стимулируют гуанилатциклазу прямо, а нитраты опосредуют свое действие через S-нитрозотиол с участием сульфгидрильных групп и цистеина ( см. рис3).
Рис. 3 Схема действия нитроглицерина, который опосредуют свое действие через S-нитрозотиол (R-SNO) с участием сульфгидрильных групп (R-SH) и цистеина c активацией гуанозинмонофосфата (цГМФ) и последующим расслаблением клетки. ( ФЛЦМ - фосфатаза легких цепей миозина , КЛЦМ - киназа легких цепей миозина (а – активная, н – неактивная)).
Фармакодинамика
Действие препарата при приеме внутрь наступает в течение 20 минут, максимальный эффект достигается через 30-60 минут и продолжается от 4 до 6 часов.
Основными фармакологическими эффектами молсидомина являются:
1.Периферическая вазодилатация
• Молсидомин действует преимущественно на венозное сосудистое русло, снижая уровень преднагрузки на сердце, объемные параметры левого желудочка, давление в легочных сосудах и полостях сердца, лимитирует повышение давления в легочных артериях при проведении пробы с физической нагрузкой. В результате происходит разгрузка малого круга кровообращения, улучшается коронарное кровоснабжение в субэндокардиальных слоях миокарда, снижаются внутримиокардиальное напряжение и потребление сердцем кислорода.
• По мнению ряда исследователей молсидомин обладает так же артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным и обычных доз. Это приводит к снижению АД, общего сосудистого сопротивления, приросту ударного и сердечного индексов [6, 7, 13, 14, 24].
Механизм антиангинального действия молсидомина представлен на рис.4
Рис 4 Гемодинамические эффекты молсидомина
2.Антиагрегантный эффект
В последние годы появились работы, свидетельствующие о влиянии молсидомина на механизмы агрегации и адгезии тромбоцитов, которое реализуется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1:
• проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки [38];
• препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита, ингибировать образование тромбоксана и фиксацию фибриногена на поверхности тромбоцитов [17, 27, 38, 42].
3.Антиаритмический эффект
При применении молсидомина:
• увеличивается синтез простагландина I 2(простациклина) и обладающих мощной сосудорасширяющей активностью
• уменьшается биосинтез тромбоксана А2 , который наряду с вазоконстрикторным действием на резистивные сосуды обладает способностью повышать электрическую нестабильность миокарда и вызывать фибрилляцию желудочков. [8, 33, 44, 45]
Показания к применению молсидомина:
Благодаря своему влиянию на системный и коронарный кровоток, параметры центральной и периферической гемодинамики, эндотелий сосудистой стенки и агрегационные свойства крови препарат нашел применение в терапии:
• стенокардии;
• острого коронарного синдрома;
• острой и хронической сердечной недостаточности;
• хронической легочной патологии (легочной гипертензии);
• цирроза печени (портальной гипертензии).
Противопоказания:
• шок, сосудистый коллапс или выраженная артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 100 мм рт. ст.);
• понижение центрального венозного давления;
• закрытоугольная форма глаукомы;
• повышенная чувствительность к препарату;
• детский возраст;
• беременность (I триместр), лактация.
С осторожностью назначают препарат больным
• c нарушениями мозгового кровобращения (особенно геморрагическим инсультом);
• c повышенным внутричерепным давлением;
• больным, склонным к артериальной гипотензии;
• пожилым пациентам;
• пациентам после недавно перенесенного инфаркта миокарда.
Необходимо помнить, что
• При нарушенной функции почек концентрация молсидомина в плазме крови не изменяется.
• При нарушении функции печени, только при выраженном ее снижении (возрастание бромсульфолеиновой пробы до 20-50%), увеличиваются концентрация молсидомина в плазме крови и период полувыведения, что может потребовать корректировки дозы препарата.
• В период лечения (особенно в начале) необходимо воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
• На время лечения исключить прием этанола.
Побочные действия:
• Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия, иногда вплоть до коллапса;
• Со стороны ЦНС: в начале лечения - головная боль, возможно замедление психических и двигательных реакций, в редких случаях – головокружение;
• Со стороны ЖКТ: тошнота, потеря аппетита, диарея;
• Прочие: в редких случаях - аллергические реакции (в виде кожных );высыпаний, бронхоспазма.
В ряде исследований [17] показано, что в сравнении с нитратами выраженность побочных эффектов (в частности головной боли) при использовании молсидомина значительно меньше.
Принципы медицины, основанной на доказательствах в настоящий момент настолько сильны, что стало невозможно говорить о каком-либо вмешательстве без упоминания результатов серии клинических испытаний. Одним лекарствам в этом отношении повезло больше – они изучались в развернутых мультицентровых мега-исследованиях (иные – в качестве препарата сравнения), другим «повезло» меньше – опыт их изучения ограничен меньшим количеством исследований и меньшим количеством пациентов, которые были включены в эти испытания.
Сиднониминовые препараты не изучались в «мега-трайлах» - и в этом еще одна причина их «непопулярности».
Однако, в подтверждение потенциала этих лекарств, можно все-таки привести данные ряда исследований.
Опыт применения молсидомина у больных с ИБС
Лечение стенокардии
В исследованиях посвященных изучению эффектов молсидомина в лечении стенокардии было показано , что
Более высокая антиангинальная активность наблюдалась при стенокардии напряжения по сравнению со стенокардией покоя [17, 18].
Отмечены повышение толерантности к физической нагрузке и снижение степени ишемической депрессии сегмента ST после приема молсидомина у больных ИБС [20, 34, 40].
Весьма эффективным оказалось применение молсидомина у больных с рефрактерными к терапии формами стенокардии, особенно при развитии толерантности к нитратам [22].
Молсидомин улучшает результаты лечения больных со стабильной стенокардией при одновременном применении с б-блокаторами [28].
При длительном приеме молсидомина (8 мг 3 раза вдень) у больных ИБС отмечалось снижение частоты приступов стенокардии на 93%, дозы потребления нитратов на 83% [23], при этом не наблюдалось развития толерантности к препарату.
В лечении острых коронарных синдромов :
В 1997 году J.Delonca и соавт. были опубликованы данные рандомизированного мультицентрового исследования, где в параллельных группах изучалась эффективность 72-х часовой инфузии линсидомина и изосорбида динитрата у 568 пациентов с нестабильной стенокардией IIIB класса по Браунвальду.
Все пациенты получали базовую терапию аспирином и бета-адреноблокаторами. Изучались летальность, частота рецидивирования стенокардии, количество эпизодов депрессии сегмента ST и частота развития желудочковых нарушений ритма. Ни по одному из исследуемых параметров не было выявлено значимой разницы между исследуемыми группами.
Рис. 6 Сравнительная эффективность инфузии линcидомина и ISDN у больных с нестабильной стенокардией
Таким образом была подтверждена гипотеза о том, что инфузия линсидомина не менее эффективна, чем инфузия изосорбида динитрата при лечении нестабильной стенокардии.
Лечение ранней постинфарктной стенокардии
Получены также данные о возможности применения молсидомина (Polfa, Польша) в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии [17].
В основную группу включено 28 пациентов, 12 с Q-образующим инфарктом миокарда (у 7–инфаркт нижней локализации, у 5–передней) и 16 с не-Q инфарктом миокарда, с сохраняющейся или возникшей на 3-и–5-е сутки стенокардией.
В качестве контрольной рассматривалась группа из 24 пациентов, получавших изосорбида-5-мононитрат (Эфокс, Schwarz Pharma, Германия), включающая 11 пациентов с Q-инфарктом миокарда (6 с нижним и 5 с передним) и 13 с не-Q инфарктом миокарда.
Молсидомин назначался по схеме 4 мг 4 раза в сутки, эфокс по 20 мг 2 раза в сутки. Все пациенты получали терапию аспирином (125 мг/cут), пропранололом (80-160 мг/сут). Пациенты с Q-инфарктом передней локализации получали эналаприл 5-20 мг/сут.
К 14-м суткам зафиксирован положительный эффект от проводимой терапии у пациентов как основной, так и контрольной групп. В основной группе частота ангинозных приступов снизилась с 4,4+2,05/сут до 1.65+0.9. В контрольной группе отмечено снижение частоты приступов с 3,95+1,15 до 1,45+0.85. Разница между группами недостоверна.
В обеих группах зафиксировано по 1 случаю смерти от рецидива инфаркта.
Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов, получавших изосорбид-5-мононитрат (8 случаев) против 3 случаев в группе пациентов, получавших молсидомин.
Полученные данные свидетельствуют о возможности применения молсидомина в качестве средства для лечения ранней постинфарктной стенокардии.
Молсидомин при остром инфаркте миокарда прошел клиническую проверку в проведенном в Европе исследовании ESPRIM (European Study of Prevention of Infarct with Molsidomine Group, 1994). Молсидомин назначали 2007 больным без клинических признаков сердечной недостаточности в первый день инфаркта миокарда сначала внутривенно в дозе 1мг в час в течение 48 часов, а потом в дозе 16 мг в день, 12 дней. Плацебо получали 2010 больных инфарктом миокарда.. Пациенты, получавшие молсидомин чаще жаловались на головную боль. Смертность в обоих группах не отличалась как через 35 дней, так и через 13 месяцев.
Таким образом в ходе этого исследования молсидомин не показал своих преимуществ в лечении больных острым инфарктом миокарда.
Тем не менее в ряде эксперементальных работ показано , что молсидомин предотвращает развитие коронарного тромбоза и уменьшает размеры зоны инфаркта [29].
Кроме того, отмечено усиление ингибирующего влияния ацетилсалициловой кислоты на функции тромбоцитов при одновременном назначении с молсидомином [38].
Возможно, что метаболит молсидомина SYN-1C обладает иммуномодулирующими свойствами, в частности может благоприятно влиять на течение иммунных процессов в очаге некроза при инфаркте миокарда.
В 1997 году было проведено исследование, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших балонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. Всего в исследование было включено 700 пациентов.
В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода. Результаты показаны на рисунке 7.
Рис 7 Влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у больных, перенесших PTCA (ACCORD Study, рандомизированное, проспективное, мультицентровое исследование, Франция, 1997 )
Вывод - линcидомин и молсидомин (Л+М) в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом (Д), но не влияют на прогноз жизни коронарных больных.
Как и нитратные препараты, сиднонимины могут использоваться у больных сердечной недостаточностью [1, 4, 7, 32].
.
По мнению ряда исследователей молсидомин обладает так же артериодилатирующим эффектом, который проявляется при применении высоких доз препарата, а по некоторым данным и обычных доз. Это приводит к снижению АД, общего сосудистого сопротивления, приросту ударного и сердечного индексов при повышенном уровне преднагрузки на сердце [6, 7, 13, 14, 24]. При сниженном уровне преднагрузки молсидомин, вызывая неадекватное уменьшение венозного притока крови к сердцу, наоборот может уменьшить показатели насосной функции [ 11, 13, 14].
A.Spring и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (иАПФ, диуретики, сердечне гликозиды) ФВ составляла 33,8%. Через 3 месяца после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) ФВ значимо увеличилась (44,8%).
По данным В.Ю. Мареева [6], применение препарата у больных с хронической сердечной недостаточностью IIA-IIБ стадии вызывает
снижение венозного тонуса (на 28%), центрального венозного давления, диастолического наполнения левого желудочка что позволяет добиться улучшения насосоной функции сердца и клинического состояния у 76% больных без прямого влияния препарата на сократимость .Проводилось исследование в котором оценивалось гемодинамическое действие молсидомина в сравнении с изосорбидом динитратом у больных ишемической болезнью сердца стабильного течения, осложненной хронической сердечной недостаточностью I-II функционального класса NYHA .
Изменения центральной и периферической гемодинамики при терапии молсидомином были более выражены, чем на фоне применения нитросорбида, что сочеталось с достоверным уменьшением клинических проявлений ХСН. [ 15].
У больных с рефрактерными формами сердечной недостаточности молсидомин оказывал хороший клинический эффект [15, 39, 40].
У больных декомпенсированными пороками сердца молсидомин способствовал снижению давления в легочной артерии, конечного диастолического объема, повышению толерантности к физической нагрузке [1,2. 12-14].
Эффективность молсидомина выше у больных с давлением наполнения левого желудочка выше 18 мм.рт.ст. и положительной фармакологической пробой с нитроглицерином.
Сравнение влияния 24-х часовой инфузии молсидомина и изосорбида 5-мононитрата на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт.,1998) в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II-III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии. 
Рис.8 Сравнение инфузии IS-5-MN и молсидомина
у больных ЗСН
Применение молсидомина в лечении больных хроническими обструктивными заболеваниями легких.
Легочную гипертензию считают основным фактором формирования хронического легочного сердца у больных хроническим обструктивным бронхитом. В последние годы показана роль эндотелиального расслабляющего фактора в регуляции легочного кровообращения. В ряде исследований было показано, что
применение молсидомина у больных хроническим обструктивным бронхитом приводит к снижению систолического давления в легочной артерии, объемных показателей правого сердца, улучшению функции внешнего дыхания, отсутствию ухудшения оксигенации крови [16].
Действие препарата проявляется как при умеренной, так и при тяжелой стадиях легочной гипертензии. В последнее время появились данные о возможнсти
применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.
Применение молсидомина у больных циррозом печени
Еще одним показанием для применения молсидомина может быть цирроз печени с портальной гипертензией. Известно, что применение нитратов и бета-блокаторов уменьшают давление в системе воротной вены. N. Hori и соавт. в 1996 г. опубликовали результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее чем пропранолол снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект.
Стабильная стенокардия напряжения – при стенокардии напряжения 2 ФК препарат может применяться эпизодически в дозе 2-4 мг за 30-60 мин до физической нагрузки (или иной ситуации), стереотипно вызывающей приступ стенокардии.
При стенокардии напряжения 3-4 ФК препарат может назначаться в суточной дозе 16 мг (4 мг 4 раза в день).
Острый коронарный синдром – применение молсидомина целесообразно в случаях непереносимости органических нитратов или быстрого развития толерантности к ним. Предпочесть следует простую форму молсидомина (16 мг/сут). Не следует применять молсидомин при наличии нестабильной гемодинамики. Не следует принимать ретардные формы (диласидом) для купирования приступа стенокардии.
Ранняя постинфарктная стенокардия – молсидомин не менее эффективно, чем органические нитраты уменьшает количество приступов стенкардии в суточной дозе 16 мг (простая или ретардная формы).
Застойная сердечная недостаточность – молсидомин может расцениваться как дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики, сердечные гликозиды, бета-адреноблокаторы) в случаях ее недостаточной эффективности. Кроме того, молсидомин может назначаться на ночь при развитии ночных приступов сердечной астмы. В этом случае следует предпочесть ретардную форму препарата (диласидом) .
Таким образом молсидомин (диласидом) является приемлемой альтернативой органическим нитратам в лечении ИБС, сердечной недостаточности, в особенности в случае непереносимости нитратов, а так же развития к ним толерантности. Кроме того перспективным является применение диласидома у больных хронической легочной патологией, циррозом печени.
Источник: www.intensive.ru