Разделы:

Главное меню

Современная фармакотерапия остеоартроза

Остеоартроз (ОА) представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, характерным признаком которого является наличие деструктивных изменений суставного хряща и субхондральной кости с развитием краевых остеофитов.

По распространенности ОА занимает первое место среди других ревматических болезней, при этом его частота значительно увеличивается с возрастом. Так, в возрасте до 45 лет заболевание встречается только у 3-5% пациентов, от 45 до 64 лет – у 30% и старше 65 лет – уже у 60-70% [1]. Остеоартроз представляет собой важную социально-экономическую проблему также в связи с ухудшением качества жизни больных из-за постоянного болевого синдрома, а также стойкой потери трудоспособности.

Среди значимых факторов риска развития ОА следует отметить также избыточную массу тела (страдают, как правило, нагрузочные суставы – коленные и тазобедренные), наследственную предрасположенность (особенно в случае генерализованного ОА с узелками Гебердена), аномалии развития костно-мышечной системы (гипермобильность суставов), дисгормональные нарушения (снижение уровня женских половых гормонов в постменопаузе), другие заболевания внутренних органов (сахарный диабет, артериальная гипертензия и т.д.) [1–3].

В основе патогенеза ОА лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще и субхондральной кости, которое индуцируется и поддерживается различными факторами. При этом следует особо подчеркнуть, что патологический процесс при ОА захватывает все ткани сустава, включая синовиальную оболочку, суставную капсулу, внутрисуставные связки и околосуставные мышцы.

Клиническими проявлениями заболевания являются боли в суставах механического характера (появляющиеся или усиливающиеся после физических нагрузок), скованность и ограничение движений, крепитация, возможно появление припухлости околосуставных тканей за счет суставного выпота. Как известно, в хрящевой ткани нет кровеносных сосудов и нервных окончаний, поэтому боли в суставе обусловлены другими причинами – развитием микропереломов и венозного застоя в субхондральной кости, синовитом, поражением суставной капсулы, сухожилий, мышц и др. Клинический диагноз ОА подтверждается типичной рентгенологической картиной, характеризующейся несимметричным сужением суставной щели, наличием краевых остеофитов и субхондральных кист, субхондральным склерозом, в тяжелых случаях определяется деформация эпифизов костей.

Лечение ОА комплексное и включает использование нефармакологических, лекарственных, а также хирургически-ортопедических методов.

В последние годы важное значение придается социальной поддержке и образованию больных ОА, что позволяет улучшить качество жизни таких пациентов за счет эффективного подавления боли, правильного применения подручных средств (хождение с тростью, ношение супинаторов, надколенников и др.) [2, 4]. Большую роль в лечении и профилактике заболевания играет изменение двигательных стереотипов пациентов, коррекция массы тела, а также физическая терапия, которая включает в себя двигательные и силовые упражнения для определенных групп мышц, тепловые процедуры, использование фонофореза, магнитолазеротерапии, синусоидальных модулированных токов и т.д.

Среди фармакологических методов лечения основное место занимают симптоматические препараты немедленного действия, а также структурно-модифицирующие препараты (схема).


Схема. Фармакотерапия остеоартроза



Симптомо-модифицирующим эффектом при ОА обладают анальгетики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикоиды для около- и внутрисуставного введения, а также препараты гиалуроновой кислоты. Так, для подавления боли на начальных стадиях ОА традиционно используются анальгетики, в частности, парацетамол в дозе 2-4 г/сутки. При недостаточной эффективности парацетамола и отсутствии явлений синовита возможно назначение трамала – синтетического анальгетика центрального действия, который, обладая высокой анальгетической активностью, не вызывает побочных эффектов, характерных для других опиатов (угнетение дыхания и кровообращения, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта и др.).

НПВП в лечении ОА занимают ведущее место, что патогенетически обосновано, т.к. воспалительный процесс является и причиной развития болей у таких больных (реактивный синовит), и одним из факторов прогрессирования остеоартроза. Как известно, терапевтический эффект НПВП реализуется через подавление продукции циклооксигеназы (ЦОГ) с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов [5]. Наиболее часто больным ОА назначаются «стандартные» НПВП – диклофенак, кетопрофен, напроксен и др., эффективность которых достаточно хорошо изучена.

Диклофенак уже более 30 лет широко применяется в клинической практике. Сочетание оптимального противовоспалительного и обезболивающего эффектов при достаточно хорошей переносимости и относительно низкая стоимость делают его одним из наиболее часто назначаемых препаратов в нашей стране, в том числе и больным ОА. При этом диклофенак относится к препаратам, в равной степени ингибирующим ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что объясняет его большую безопасность в отношении желудочно-кишечного тракта по сравнению с другими «стандартными» НПВП. Средняя суточная доза диклофенака при лечении ОА составляет 150 мг, после достижения терапевтического эффекта ее рекомендуется снизить до минимально эффективной (50–100 мг/сутки).

Одним из новых НПВП, который недавно был внедрен в клиническую практику, является дексалгин (декскетопрофен трометамол) [6]. Особенностью фармакодинамики и фармакокинетики кетопрофена является то, что после приема внутрь он быстро проникает в полость сустава и длительно задерживается в синовиальной жидкости, что в сочетании с коротким периодом полувыведения и быстрой элиминацией снижает риск развития серьезных побочных явлений. Мощная ингибирующая активность дексалгина в отношении циклооксигеназ предопределяет его периферические и центральные анальгетические эффекты, при этом высокая противовоспалительная активность препарата сочетается с хорошей переносимостью. Дексалгин назначается в дозе 25 мг на прием, 2-3 раза в сутки (максимальная суточная доза 75 мг), курс лечения должен составлять не более 5-7 дней. Особенностью препарата является быстрое наступление обезболивающего эффекта (максимальный эффект препарата развивается в среднем через 30 мин. после перорального приема).

Вместе с тем прием НПВП нередко сопряжен с развитием НПВП-индуцированных гастропатий, проявляющихся эрозиями (часто множественными) и язвами антрального отдела желудка и/или 12-перстной кишки [7]. Основными факторами риска их развития являются пожилой возраст больных, наличие в анамнезе язвенной болезни, желудочно-кишечного кровотечения или мелены, сочетанная терапия НПВП и глюкокортикоидами, длительное лечение высокими дозами НПВП или одновременный прием 2-3 препаратов этой группы. Для профилактики и лечения НПВП-индуцированных гастропатий используется весь арсенал противоязвенных средств: ингибиторы протонной помпы (омез – 20-40 мг/сутки, ланзап – 30-60 мг/сутки и др.), блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин), синтетический аналог ПГЕ1– мизопростол и др.

Создание нового класса НПВП – селективных ингибиторов ЦОГ-2 позволило в значительной степени снизить риск развития НПВП-гастропатий, при этом противовоспалительный и обезболивающий эффекты этих препаратов оказались сопоставимы с таковыми «стандартных» НПВП. Наиболее важной областью применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 является их назначение пациентам, уже имеющим факторы риска НПВП-гастропатии, что в полной мере относится к больным, страдающим ОА, так как это в большинстве своем люди старшего возраста. Кроме того, селективные ингибиторы ЦОГ-2 тормозят синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань (коллагеназы, стромелизина, эластазы), что ведет не только к уменьшению повреждения хрящевого матрикса, но и к нормализации процессов синтеза хрящевой ткани.

В настоящее время наиболее широко из группы ингибиторов ЦОГ-2 применяются нимесулид (нимесил, найз), мелоксикам (мовалис), целекоксиб (целебрекс) и др. В частности, нимесил оказывает выраженный противовоспалительный и анальгетический эффекты при ОА и обладает хорошим профилем гастродуоденальной переносимости. Для препарата характерна высокая степень связывания с белками (99%), он быстро проникает в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Терапевтическая доза нимесила для приема внутрь у больных ОА составляет 200 мг/сутки.

Вторая задача лечения ОА состоит в сдерживании дальнейшего прогрессирования артрозного процесса, сохранении функциональной активности больных и предотвращении эндопротезирования пораженных суставов, что является конечной целью противоартрозной терапии.

В заключительном перечне рекомендаций специальной комиссии Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2003) по лечению остеоартроза коленных суставов, основанных на данных доказательной медицины и мнении экспертов, указывается в необходимость обязательного включения в комплексную терапию ОА симптоматических препаратов замедленного действия – хондропротекторов [8].

В нашей стране наиболее широкое распространение из этой группы препаратов получили сульфатированные гликозаминогликаны – хондроитина сульфат (структум) и глюкозамина сульфат (дона, стопартроз), комбинации хондроитина сульфата и глюкозамина гидрохлорида (артра, терафлекс), экстракты из морских организмов (алфлутоп), а также неомыляющиеся соединения сои и авокадо (пиаскледин). Отличительной особенностью этих препаратов является отсроченное наступление клинического эффекта (спустя 2-6 недель от начала терапии), а также эффект последействия (его сохранение в течение 2-6 месяцев после окончания курса) [3, 4].

Хондроитина сульфат является структурным аналогом хряща, при этом доказана его способность модулировать важнейшие функции хондроцитов в поврежденной хрящевой ткани суставов и, в частности, стимулировать синтез протеогликанов [4]. Ведущие позиции в России занимает препарат «Структум», который широко используется в клинической практике. Препарат при пероральном приеме хорошо адсорбируется и обнаруживается в высоких концентрациях в полости сустава, оказывая анальгетический и противовоспалительный эффект, что проявляется уменьшением болей в пораженных суставах в покое и при движениях и позволяет снизить потребность в НПВП. Доказано стимулирующее действие хондроитина сульфата на хондроциты (повышение синтеза протеогликанов, коллагена и гиалуроновой кислоты), ингибирующее влияние на процессы деградации хрящевой ткани за счет подавления синтеза металлопротеиназ и провоспалительных простагландинов, что приводит также к восстановлению обменных процессов в синовиальной жидкости и увеличению ее вязкости [9, 10].

Эффективность Структума в отношении влияния на болевой синдром и структурно-модифицирующее действие подтверждены многочисленными клиническими исследованиями. В частности, мета-анализ двойных слепых плацебо-контролируемых исследований у 372 больных ОА коленных и тазобедренных суставов, выполненный B.F. Leeb и соавт. (1999), продемонстрировал значительное влияние хондроитина сульфата на болевой синдром, возможность снижения (отмены) анальгетиков и НПВП, а также хорошую переносимость [11]. Согласно данным H. Uebelhart и соавт. (1998), длительный прием хондроитина сульфата (на протяжении 1 года и более) оказывал стабилизирующее влияние на ширину суставной щели и метаболизм хряща и субхондральной кости, что положительно сказывалось и на клинических симптомах заболевания [12]. Кроме того, доказан длительный эффект последействия препарата (в среднем 4,6 месяцев у больных гонартрозом и 4,1 месяца у пациентов с коксартрозом после непрерывного 6-месячного курса терапии) [4]. Структум назначается по 500 мг 2 раза в день, рекомендуемая продолжительность начального курса составляет 6 месяцев. При необходимости возможно проведение повторных курсов, продолжительность которых устанавливается индивидуально.

Другие сульфатированные гликозаминогликаны (глюкозамина сульфат–дона, стопартроз) также используются в комплексной терапии ОА, их назначают по 1 пакетику (1500 и 1200 мг соответственно) 1 раз в сутки в течение 6 недель, курсы лечения можно повторять с 3-месячным перерывом. Назначение этих препаратов приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома и улучшению функциональной способности суставов.

Согласно данным мета-анализа, опубликованного экспертами EULAR (табл.), включающего все доступные опубликованные исследования по проблеме фармакотерапии ОА, выраженность терапевтического эффекта для хондроитина сульфата при этом заболевании была максимальной [8].




Существующие доказательства структурно-модифицирущего действия хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата явились предпосылкой для создания комбинированных лекарственных средств (артра, терафлекс). Предварительные результаты клинических исследований позволяют говорить о хорошей переносимости препаратов (отсутствие побочных реакций) и наличии отчетливого симптомо-модифицирующего эффекта, что проявлялось уменьшением болей в пораженных суставах при движениях и в покое у обследуемых больных ОА, а также снижением суточной потребности в НПВП. Препараты назначаются по 1 таб­летке 2 раза в день в течение первых 3 недель, затем по 1 таблетке в сутки, общий курс лечения 3 месяца. Вместе с тем для получения окончательного ответа на вопрос о хондропротективном эффекте комбинированных препаратов необходимо проведение дальнейших долгосрочных исследований.

Препарат алфлутоп представляет собой очищенный, стандартизированный и стабилизированный экстракт из 4 видов морских рыб [3]. Он выпускается в виде стерильного раствора по 1 мл, в зависимости от локализации артрозного поражения возможна одна из двух схем введения алфлутопа: 1) при поли­остеоартрозе – внутримышечно по 1 мл, 20 инъекций на курс; 2) при поражении крупных суставов – 2 мл внутрисуставно 1 раз в 3 дня 6 инъекций с последующим внутримышечным введением по 1 мл, 20 инъекций на курс. Показано курсовое лечение с интервалом в 4-6 месяцев.

Сравнительно новым препаратом из группы хондропротекторов является пиаскледин, действующим началом которого являются неомыляющиеся соединения, полученные с помощью особой технологии из экстрактов сои и авокадо. Механизм их действия заключается в способности ингибировать ряд провоспалительных цитокинов, в частности, интерлейкина-1β, -6, -8, металлопротеиназы (коллагеназу, стромелизин), а также увеличивать экспрессию трансформирующего фактора роста TGF-1, оказывающего анаболическое влияние на суставной хрящ. Согласно данным E. Maheu и соавт. (1998), применение пиаскледина у больных с ОА коленных и тазобедренных суставов на протяжении 6 мес. приводило к существенному уменьшению болевого синдрома и снижению потребности в НПВП [13]. Пиаскледин назначается по 1 капсуле (300 мг) один раз в день, курс лечения 6 месяцев.

В ревматологической практике хорошо зарекомендовал себя метод системной энзимотерапии, основанный на применении целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов живот­ного и растительного происхождения, оказывающих лечебное воздействие на ключевые процессы жизнедеятельности организма [2, 3]. Клинический опыт лечения больных ОА с использованием препаратов «Вобэнзим» или «Флогэнзим» в комбинации с НПВП и структурно-модифицирующими препаратами доказал эффективность, безопасность и хорошие отдаленные результаты комбинированной фармакотерапии. Вобэнзим назначают по 5 драже 3 раза в сутки, Флогэнзим – по 2 таблетки 3 раза в сутки курсами по 2-3 месяца 2-3 раза в год. Драже (таблетки) необходимо принимать натощак, не менее чем за 30-40 минут до еды или через 2 часа после приема пищи, не разжевывать и запивать большим количеством воды (150-200 мл).

Локальная терапия остеоартроза включает внутри- или околосуставное введение глюкокортикоидов, внутрисуставное введение препаратов гиалуроновой кислоты, а также местное применение на область суставов мазей (кремов, гелей, паст) на основе НПВП.

Внутрисуставное назначение глюкокортикостероидов (ГКС) показано больным с хроническим синовитом и неэффективностью НПВП в отношении купирования болевого синдрома. Лучше использовать пролонгированные ГКС, в частности, дипроспан, так как он содержит быстро и медленно растворимые соли, чем обеспечивается быстрый эффект, а также длительное локальное действие (до 6 недель). Вместе с тем необходимо иметь ввиду, что число таких введений в один сустав не должно превышать 3-4 в течение одного года из-за опасности прогрессирования деструктивных изменений хряща и субхондральной кости, при этом отсутствие эффекта после первых двух инъекций является противопоказанием для дальнейшей терапии ГКС. Также не рекомендуется вводить пролонгированные ГКС в тазобедренный сустав из-за опасности развития асептического некроза головки бедренной кости.

В последние годы при ОА коленных суставов используется также внутрисуставное введение препаратов, содержащих гиалуронат натрия (т.н. вязко­упругие имплантаты для инъекций в полость сустава – остенил, синвиск и др.). На фоне применения гиалуроната наблюдается повышение защитных и удар-адсорбирующих свойств синовиальной жидкости, ингибирование продукции провоспалительных цитокинов и простагландинов, а также стимуляция анаболических и замедление катаболических процессов в матриксе хряща [2]. Остенил вводится в полость сустава (2 мл) 1 раз в неделю, 3-5 введенией на курс, 1-2 курса в год. Назначение внутрисуставных инъекций остенила рекомендуется больным ОА, у которых другие виды терапии малоэффективны или вызывают побочные эффекты, требующие прекращения лечения.

В комплексном лечении ОА важное место занимает также местная терапия. Для уменьшения болевого синдрома и дозы принимаемых НПВП широко используют противовоспалительные мази, гели, кремы (диклофенакол, фастум-гель, финалгель и др.), жидкость «Кармолис», аппликации димексида с анальгетиками и др.

Физиотерапевтические процедуры назначаются больным ОА при отсутствии противопоказаний со стороны других органов и систем организма с целью подавления суставных болей, уменьшения отека околосуставных тканей, явлений синовита. Наиболее широко используются электромагнитное поле сверхвысокой и высокой частоты, магнитолазеротерапия, фонофорез кортикостероидов, аппликации теплоносителей (парафин, озокерит), бальнео- и гидротерапия.

При неэффективности консервативной терапии и тяжелом инвалидизирующем поражении коленных (тазобедренных) суставов применяются хирургические методы лечения – артроскопические операции, остеотомия, тотальное замещение суставов. Эффективность эндопротезирования достигает 70%, при этом у 90% пациентов наблюдается 10-летнее и более длительное функционирование искусственного сустава, что существенно улучшает качество жизни больных с тяжелым поражением коленных и тазобедренных суставов [5]. В настоящее время разрабатываются новые методы хирургического лечения – аутологичная и аллогенная трансплантация хряща и хондроцитов, клеточная терапия и др.

Таким образом, современные фармакологические препараты позволяют существенно влиять на течение артрозного процесса, в частности, купировать болевой синдром, а также замедлять или предотвращать прогрессирование деструктивных изменений суставов. Дальнейшая оптимизации оказания медицинской помощи таким больным возможна с учетом результатов проводимых научных, клинических, фармакоэкономических и ряда других исследований, а также внедрения в диагностический и лечебный процесс новых технологий, существенно повышающих качество жизни больных остеоартрозом.




Список литературы




  1. Мазуров В.И., Онущенко И.А. Остеоартроз. Клиническая ревматология (руководство для практических врачей) / Под ред. члена-корр. РАМН проф. В.И.Мазурова. СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2001. С. 338–371.
  2. Коваленко В.Н., Борткевич О.П. Остеоартроз. Практическое руководство. К.: Морион, 2003. 448 с.
  3. Лила А.М., Мазуров В.И., Мациевская Г.К., Иливанова Е.П. Современные аспекты диагностики и лечения остеоартроза // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. 2004. № 1. С. 8–12.
  4. Алексеева Л.И. Новые направления терапии остеоартроза // Фарматека. 2003. №5. С. 20–24.
  5. Насонова В.А., Насонов Е.Л., Алекперов Р.Т. и др. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей / под общ. ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова. М.: Литтерра, 2003. 507 с.
  6. Декскетопрофен трометамол / Описание лекарственного продукта. СПб, Б.и., 2003. 58 с.
  7. НПВП-индуцированные гастропатии. Методические рекомендации. М., 2003. 8 с.
  8. Jordan K.M., Arden N.K., Doherty M. еt al. EULAR Recommendations 2003: an evidence based approach to the management of knee osteoarthritis: Report or a Task Force of the Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutic Trials (ESTISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2003. Vol. 62. P. 1145–1155.
  9. Шишкин В.И., Кудрявцева Г.В., Рябков А.Б. Действие препарата «Структум» (хондроитин сульфат) на биоэнергетические характеристики синовиальной жидкости при остеоатрозе // Научно-практическая ревматология. 2001. №5. С. 34–38.
  10. Lippielo L., Grande D. In vivo chondroprotection of glucosamine and chondroitin sulfate in rabbit model of OA and demonstration of metabolic synergy on chondrocyte in vitro // Ann.Rheum. Dis. 2000. Vol. 59. Suppl.1. P. 266.
  11. Leeb B.F., Schweitzer H., Montag K., Smolen J.S. A meta-analysis of chondroitinsulfate in the treatment of osteoarthritis // Osteoarthritis Cartilage. 1999. Vol. 7. Suppl. A. Р. 130.
  12. Uebelhart H., Thonar E., Delmas P. et al. Effects of oral chondroitin sulfate on the progression of knee osteoarthritis: a pilot study // Osteoarthritis Cartilage. 1998. Vol. 6. Suppl A. P. 39–46.
  13. Maheu E., Mazieres B., Valat J.P. et al. Symptomatic efficacy of avocado/soybean unsaponifiables in the treatment of osteoarthritis of the knee and hip: a prospective, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentric clinical trial with a six-month treatment period and a two-month follow-up demonstrating a persistent effect // Arthritis Rheum. 1998. Vol. 41. P. 81–91.