Атопический дерматит (АД) является широко распространенным заболеванием у детей. По данным эпидемиологических исследований в разных странах атопическим дерматитом страдают от 10 до 20% детей [1]. Острота проблемы АД в педиатрии обусловлена ранним началом заболевания, быстротой развития хронических форм, приводящих к снижению социальной адаптации и инвалидизации ребенка [2].
В основе патогенеза АД лежат генетически детерминированные особенности иммунного ответа. К числу наиболее значимых иммунологических нарушений при АД относят дисбаланс Th1- и Th2-клеток, повышенную дегрануляцию тучных клеток и измененную антигенпрезентирующую активность клеток Лангерганса [3]. Для больных, страдающих АД, характерен целый спектр иммунологических феноменов: повышение экспрессии ряда цитокинов и хемокинов; увеличение уровня общего IgE в плазме; высокая экспрессия высокоаффинных рецепторов к IgE (FcεRI) на эпидермальных дендритных клетках; повышение спонтанного высвобождения гистамина базофилами; повышение экспрессии рецепторов к интерлейкину sIL-2; увеличение концентрации эозинофильного катионного протеина в плазме и эозинофильного протеина X в моче и т. д. При этом надо подчеркнуть, что до настоящего времени отсутствует иммунологический или биохимический маркер АД, что и обуславливает значительные сложности в постановке диагноза.
К специфическим факторам, вызывающим обострения АД, относят пищевые и аэроаллергены, а также аллергены некоторых бактерий и грибов [4]. Значение пищевой аллергии в формировании АД у детей показано в ряде исследований. Пищевая аллергия играет ключевую роль в развитии АД у 30–50% детей [6]. У детей раннего возраста пищевые аллергены являются ведущими в реализации наследственной предрасположенности к аллергии. Наибольшее значение имеют аллергены молока, яиц и рыбы, злаков и арахиса [6]. Повторяющееся воздействие пищевых аллергенов ведет к хроническому воспалению, зуду, вызывающему расчесы с последующим формированием лихенифицирующего повреждения кожи. У детей старшего возраста и взрослых ведущую роль играют аэроаллергены [7].
Неспецифическими триггерными факторами, провоцирующими обострения АД, являются ирританты (одежда из шерсти и синтетических тканей, детергенты, табачный дым), психоэмоциональные стрессы, климатические факторы (холодное время года, резкая смена климата), поллютанты [4]. Одним из триггерных факторов, запускающих каскад иммунологических реакций при АД, является воздействие микроорганизмов, населяющих кожные покровы [7, 4]. Наиболее существенное влияние оказывают Staphylococcus aureus, грибы Malassezia furfur и Candida albicans [7], которые преобладают в составе микрофлоры кожи больных АД. Наши данные свидетельствуют, что не только присоединение пиодермии, но и бессимптомное носительство St. aureus у пациентов с АД усугубляет тяжесть и длительность обострений дерматита [8].
Лечение АД включает воздействие на основные звенья патогенеза аллергического воспаления и устранение аллергена. Рекомендации по терапии ребенка с атопическим дерматитом должны содержать следующие позиции:
мероприятия по устранению воздействия причинно-значимого аллергена (элиминационная диета и изменения аллергенного окружения) и других триггерных факторов;
фармакотерапия:
— местная;
— системная;
уход за кожей.
К настоящему времени накоплен огромный положительный опыт диетотерапии у детей с АД. Возможность алиментарной коррекции АД явилась поводом для множества исследований, продемонстрировавших очевидную связь элиминационной диеты с улучшением состояния кожи пациентов с АД [9]. Наиболее остро вопрос диетотерапии стоит у детей раннего возраста, имеющих гиперчувствительность к белкам коровьего молока. В этом случае диетические рекомендации основываются на следующих позициях:
полное исключение причинно-значимого продукта;
если ребенок находится на грудном или смешанном вскармливании, то из диеты матери исключаются продукты, содержащие причинно-значимые аллергены;
при невозможности грудного вскармливания возможно использование гипоаллергенных смесей с высокой степенью гидролиза.
Аллергенность частично и высокогидролизованных смесей связана с недостаточным гидролизом белка, минимальными количествами негидролизованного белка, агрегатами и полимерами, возникающими в процессе приготовления смеси и ее восстановления. Минимальная величина молекулы, способной вызвать аллергическую реакцию, составляет не менее 1,5–2 КДа. Вместе с тем во всех гидролизованных смесях обнаруживаются белки с молекулярной массой более 5 КДа. Установлено, что максимальный молекулярный вес протеинов в Нутрамигене и Прегестимиле составляет 7 КДа; Нутрилоне Пепти — 11 КДа; Нутрилон Пепти плюс, Пепти Юниор — 12 КДа; Альфаре — 14 КДа; в различных частично гидролизованных смесях — более 30 КДа [10]. Понятно, что частично гидролизованные смеси с большей вероятностью способны вызывать аллергические реакции и их применение у детей с аллергией к белкам коровьего молока нерационально.
Выбор высокогидролизной смеси для детей достаточно сложная задача, при решении которой необходимо учитывать наличие сенсибилизации к конкретному белку коровьего молока. Так, если доказана сенсибилизация к белкам сывороточной фракции, то целесообразно использовать смеси на основе казеина (и наоборот). Вместе с тем, по нашим данным корреляция между уровнем специфических IgЕ к казеину и различным белкам молочной сыворотки составляет 70–90%. То есть решающее значение в эффективности диетотерапии высокогидролизной смесью, вероятно, имеет размер молекул, а не сырье, из которого изготовлена смесь. В высокогидролизированных смесях «Нутрамиген» и «Прегестимил» источником белка является ферментированный казеин, содержащий 50% свободных аминокислот и 50% небольших пептидов, 95% которых имеет молекулярный вес, не превышающий 1 КДа. Существенным клиническим преимуществом смесей, содержащих как аминокислоты, так и пептиды, является повышенное усвоение азота по сравнению со смесями, содержащими только аминокислоты. Глюкозные полимеры, входящие в состав смесей, не содержат лактозы и легко усваиваются пищеварительной системой ребенка, страдающего заболеваниями желудочно-кишечного тракта. Состав жирных кислот, входящих в Нутрамиген, приближен по составу к профилю жирных кислот грудного молока, что обеспечивает хорошую усвояемость смеси и нормализацию стула у грудных детей. У детей с нарушениями переваривания и/или всасывания жиров, незрелостью или дисфункцией желудочно-кишечного тракта при аллергии к белкам коровьего молока хорошо зарекомендовала себя высокогидролизованная смесь «Прегестимил», которая может использоваться с рождения. Прегестимил не содержит лактозу и сахарозу. Смесь содержит среднецепочечные триглицериды, которые не требуют эмульгирования желчью и легко усваиваются при нарушении всасывания длинных цепей триглициридов, уменьшают стеаторею, улучшают всасывание кальция у недоношенных детей.
Элиминационные мероприятия при наличии гиперчувствительности к аллергенам домашней пыли имеют цель уменьшить концентрацию аллергена в квартире, где проживает ребенок. Большинство мероприятий проводятся во всем доме, однако особенно важно их соблюдение в спальне и детской комнате, то есть там, где ребенок находится большую часть времени.
В настоящее время принят ступенчатый подход к терапии атопического дерматита. При этом на любом этапе лечения необходим тщательный уход за кожей, в сочетании с элиминацией аллергенов и неспецифических триггеров [11].
Антигистаминные препараты (блокаторы Н1-гистаминовых рецепторов) уменьшают связывание гистамина с гистаминовыми рецепторами клеток — мишеней аллергической реакции, что снижает выраженность симптомов, обусловленных гистамином (отек, гиперемия, зуд). Применение антигистаминных препаратов при АД в последнее время широко дискутируется, поскольку их противозудный эффект не был доказан крупными контролируемыми исследованиями [12, 13]. Вместе с тем общепринято, что использование антигистаминных препаратов показано у больных с нарушениями сна, возникающими вследствие зуда и/или при наличии сопутствующих аллергических заболеваний. У большинства детей отмечается положительный эффект применения антигистаминных препаратов, однако основной беспокоящий больных симптом — зуд редко полностью исчезает на фоне этого лечения. Вероятно, значительный вклад в развитие зуда у больных с АД имеет ацетилхолин, который стимулирует гистамин-чувствительные и гистамин-нечувствительные С-волокна. Пациенты с АД в сравнении со здоровыми менее чувствительны к действию гистамина, чем ацетилхолина. Более того, интрадермальная инъекция ацетилхолина у здоровых детей вызывает боль, тогда как в случае наличия атопии — зуд [14]. Седативный и антихолинергический эффект, создаваемый антигистаминными препаратами 1 поколения, в частности, Супрастином, может быть полезным при нарушениях сна, гипервозбудимости, а также позволяет снизить гиперреактивность кожи больных АД. Применение Супрастина предпочтительно в связи с минимальным спектром нежелательных эффектов в сравнении с другими антигистаминными препаратами 1 поколения (этаноламинов, фенотиазинов, пиперидинов, пиперазинов).
Учитывая возможность развития тахифилаксии (снижение эффективности препарата) при длительном применении антигистаминных средств 1 поколения, может потребоваться отмена лекарства или его замена. Отличительной особенностью антигистаминных препаратов 2 поколения является торможение развития как ранней, так и поздней фазы аллергического воспаления, что, вероятно, может обусловливать их превентивное действие. При этом максимальная интенсивность блокирования поздней фазы аллергического воспаления, вероятно, развивается в течение достаточно длительного применения. Безусловно, очевидным плюсом некоторых антигистаминных препаратов 2 поколения (цетиризин, левоцетиризин, дезлоратадин) является их противовоспалительное действие, проявляющееся, в частности, в снижении уровня ряда цитокинов и экспрессии молекул адгезии.
Представляют интерес исследования эффективности и переносимости комбинированной терапии антигистаминными препаратами 1 и 2 поколения у детей с атопическим дерматитом. Так, назначение в течение первых 4–5 дней Супрастина (хлоропирамин) 1 раз в день (в возрастной дозировке, в/м, на ночь) и Парлазина (в возрастной дозировке) на 60–120 дней, в сочетании с наружной терапией способствовало быстрому купированию симптомов и оказывало гормонсберегающий эффект [15]. Кроме того, данная комбинация обеспечивала длительную ремиссию АД. Высокая эффективность, безопасность и хороший профилактический эффект позволяют рекомендовать Супрастин и Парлазин детям, страдающим АД, в комбинированной терапии [15].
Системные глюкокортикостероиды (ГКС) являются наиболее эффективным методом купирования обострения АД, однако наличие побочных эффектов при их длительном применении и развитие обострения заболевания после отмены лечения ограничивают их использование. Парентеральное введение ГКС иногда используется для купирования тяжелого обострения АД в дозе 1–1,5 мг/кг на ночь, длительностью 5–7 дней, что позволяет свести к минимуму побочные эффекты терапии. Перорально ГКС назначаются крайне редко, детям с тяжелым обострением АД при недостаточной эффективности местной и парентеральной ГКС-терапии.
Мембраностабилизирующие препараты (кетотифен и препарат кромоглициевой кислоты — Налкром) обладают способностью тормозить высвобождение и синтез медиаторов аллергического воспаления тучными клетками. Вероятно, показанием к назначению мембраностабилизирующих препаратов является наличие у ребенка поливалентной пищевой аллергии, особенно в случае недостаточной эффективности элиминационной диеты, а также выраженных псевдоаллергических реакций. Применение Налкрома особенно эффективно при наличии сопутствующего аллергического поражения желудочно-кишечного тракта. Терапевтический эффект мембраностабилизирующих препаратов обычно развивается через 1–4 недели, при этом длительность минимального курса лечения составляет 3–4 месяца.
Препараты, содержащие омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (Эйконол, Полиен), встраиваясь в фосфолипиды клеточных мембран, блокируют синтез лейкотриенов, снижают клеточную гиперчувствительность, модулируют иммунный ответ. В частности, эффективность применения омега-3 полиненасыщенных жирных кислот показана у детей с хроническим течением АД; при частом вторичном инфицировании кожных покровов; выраженной неспецифической гиперчувствительности. Эффективность омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при этих клинических формах АД связана с блокированием высокого уровня лейкотриена В4 [16]. По нашим данным при острых проявлениях АД использование омега-3 полиненасыщенных жирных кислот может привести к обострению заболевания. Эффект от применения данного класса препаратов развивается на 3–4 неделе лечения [17].
Циклоспорин А воздействует на транскрипцию генов, что приводит к подавлению пролиферации и активации Т-лимфоцитов, подавлению пролиферации В-лимфоцитов и снижению цитотоксической активности натуральных киллеров [18]. Циклоспорин А возможно использовать только у больных с тяжелым течением АД, резистентным к стандартной терапии. Циклоспорин А назначается внутрь в дозе 2,5–5 мг/кг/сутки в два приема. Длительность приема варьирует (в зависимости от клинического эффекта) и обычно составляет 6–8 недель. При необходимости терапия может быть продолжена и более длительное время.
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ) является единственным методом лечения, воздействующим на все патогенетически значимые звенья аллергического процесса и обладающим длительным профилактическим эффектом после завершения лечебных курсов [19]. Единого экспертного мнения об эффективности аллергенспецифической иммунотерапии при АД не выработано. Вместе с тем в ряде клиник достигнуты положительные результаты использование АСИТ у больных с АД [17, 20]. По нашим данным отсутствие положительного клинического эффекта от элиминационных мероприятий в течение 3–6 месяцев может являться основанием для рассмотрения возможности применения АСИТ ингаляционными аллергенами у детей с АД [17].
Возрастные морфофункциональные особенности кожи у детей обуславливают щадящее отношение к местной терапии АД. Выбор лекарственной формы обусловлен стадией воспалительного процесса: мази и пасты используют при хроническом поражении кожи, примочки, аэрозоли и кремы — при остром процессе. На любом этапе необходимо проведение тщательного ухода за кожей, препятствующего возникновению сухости и вторичного инфицирования [12, 21].
Топические глюкокортикостероиды (ТГКС) оказывают выраженный клинический эффект как при остром, так и хроническом воспалении. Правильное применение ТГКС позволяет быстро стабилизировать процесс и предотвратить развитие осложнений. При правильном выборе лекарственного средства и терапевтической схемы удается минимизировать побочные эффекты ТГКС (атрофия кожи, стрии, телеангиэктазии, гипертрихоз и т. д.).
Общие правила назначения ТГКС в педиатрии [22]:
Среди нефторированных ТГКС можно отметить препарат «Элоком» (0,1% мометазона фуроат), который разрешен к применению у детей с 2 лет. Выраженная местная противовоспалительная активность мометазона фуроата (Элокома), сравнимая с таковой у фторированных ТГКС, и быстрое наступление клинического эффекта при его применении обусловлены преимущественно внегеномными эффектами этого препарата (угнетение синтеза и секреции провоспалительных медиаторов). Низкая системная биодоступность мометазона фуроата (0,4% — для крема и 0,7% для мази), минимальная в группе ТГКС, обеспечивает высокий уровень системной безопасности Элокома. Удобный режим дозирования — 1 раз в сутки обеспечивает более высокую комплаентность. Наличие 3 лекарственных форм (крема, мази и лосьона) позволяет использовать препарат с учетом стадии воспалительного процесса.
В связи с возможностью побочных эффектов ТГКС для поддерживающей терапии в педиатрической практике не используются, а применяются для купирования обострений заболевания.
Ингибитор кальциневрина — пимекролимус блокирует продукцию T-лимфоцитами ряда цитокинов (ИЛ-2, ИНФ-Υ, ИЛ-4, ИЛ-10); уменьшается высвобождение медиаторов (триптазы, гистамина, ФНО-α) из тучных клеток и базофилов [23, 24]. Применение крема, содержащего 1% пимекролимуса (Элидел), при первых признаках обострения АД позволяет быстро облегчить зуд (в течение 48 часов); предотвратить дальнейшее прогрессирование обострения до фазы выраженных клинических проявлений; удлинить периоды ремиссии. Доказано, что применение препарата «Элидел» при длительной терапии способствует лучшему контролю за АД, позволяет уменьшить потребность в ГКС [23]. Использование крема с 1% пимекролимусом эффективно, в частности, на области лица и шеи, где использование ТГКС ограничено. Крем «Элидел» 1% рекомендован в РФ для наружного использования больными с легким и среднетяжелым течением атопического дерматита старше 3 месяцев. Необходимо отметить, что в 2006 году в инструкцию по применению Элидела в США внесена информация о том, что препарат не рекомендуется применять у детей до двухлетнего возраста [25].
В последнее десятилетие появились сообщения об эффективном использовании в качестве средства местной терапии АД активированного пиритиона цинка (Скин-кап), противовоспалительного препарата с противогрибковым и антибактериальным действием. Противовоспалительное действие активированного пиритиона цинка (Скин-кап) осуществляется за счет угнетения синтеза провоспалительных цитокинов и влияния на апоптоз иммунокомпетентных клеток и кератиноцитов [26, 27].
В основе противомикробного и противогрибкового действия Скин-кап лежит способность этого препарата взаимодействовать с фосфолипидами мембран микробных клеток с нарушением их целостности, что способствует деполяризации мембраны, резкому снижению синтеза АТФ и поглощения энергетических субстратов микробными и грибковыми клетками с последующей их гибелью. Кроме того, этот препарат нарушает процессы трансмембранного переноса и за счет хелатируюшей способности может связывать ионы металлов внутри клетки, тем самым нарушая функцию многих ферментов и клеточных структур микроорганизмов [28, 29]. Показано, что при АД применение активированного цинк-пиритиона оказывает значительный положительный эффект на клиническое течение и колонизацию кожи St. aureus, который сопоставим с комбинированным использованием мометазона и мощного антисептика повидон-йода [30]. Активированный пиритион цинка практически не всасывается с поверхности кожи, не вызывает атрофии кожи, не имеет раздражающего и повреждающего действия даже при аппликации 20% состава (концентрация, в 100 раз превышающая содержание пиритиона цинка в креме и аэрозоле «Скин-кап»), не оказывает цитостатического эффекта и не действует на синтез ДНК [31, 32].
Препарат рекомендован для наружного применения у детей старше 1 года, страдающих АД легкого и среднетяжелого течения. В недавно проведенном российском многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании было показано, что Скин-кап отличается высокой эффективностью при АД у детей [33]. Препарат значительно снижал выраженность симптомов АД уже через 7 дней терапии. В группе больных, получавших Скин-кап, необходимость применения ТГКС была только у % пациентов, тогда как в группе плацебо у 40% больных. Дети, получавшие Скин-кап, реже нуждались в применении антигистаминных препаратов. У большинства пациентов клиническая ремиссия заболевания после применения препарата «Скин-кап» сохранялась на протяжении как минимум 14 дней.
Терапия инфекционных осложнений атопического дерматита, особенно вызванных St. aureus, является одной из наиболее частых проблем у больных с АД. Наличие клинически выраженных проявлений инфекции кожи является показанием к назначению местной антибактериальной и антисептической терапии, заключающейся в назначении таких препаратов, как мупироцин, 1–2% растворы анилиновых красителей, примочек с 2% раствором фурацилина, 2–4% паст и мазей с антибиотиками [34, 35]. При наличии распространенных пустулезных высыпаний, локализации элементов пиодермии на лице, общих нарушениях (лихорадка, лимфоаденопатия, изменения гемограммы), а также при недостаточной эффективности наружной антибактериальной терапии целесообразно назначение системных антибиотиков [36]. Грибковые инфекции также могут осложнять течение АД и вносить определенный вклад в активность заболевания. Необходимо учитывать определенную вероятность развития сенсибилизации к грибковым аллергенам, в частности, к Malassezia furfur [37], которая является одним из факторов, способствующих упорному течению сочетанного АД, особенно при локализации высыпаний на лице и шее. В данной ситуации показано наружное использование противогрибковых препаратов [38]. При сочетании бактериальной и грибковой инфекции, а также выраженной воспалительной реакции кожи целесообразно назначение комбинированных препаратов, содержащих в своем составе ТГКС и противомикробные компоненты.
Кожа больных АД чрезвычайно суха, и это сочетается с нарушениями процессов кератинизации (ихтиоз), что ведет к нарушению ее барьерной функции. Для нормализации функционального состояния кожных покровов необходимо поддерживать увлажнение эпидермиса и обеспечивать поступление достаточного количества липидов с целью формирования межклеточных соединений между кератиноцитами.
В последние годы наряду с классическими средствами ухода за кожей появились новые средства лечебной косметики.
В практической работе врачу необходимо знать особенности нескольких линий средств лечебной косметики и, соответственно, дифференцированно их использовать. Так, французской лабораторией «Урьяж» разработаны гель и крем «Cu-Zn», содержащие пирролидон карбоксилат меди (0,5%), пирролидон карбоксилат цинка (0,25%). Медь обладает бактериостатическим действием в отношении Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Esсherichia coli и др. Цинк является противовоспалительным компонентом и действует на кератиноциты — свойство, используемое при нарушениях заживления тканей; кроме того, оказывает антибактериальное и противогрибковое действие. Медь и цинк играют важнейшую роль в организме, являясь ко-факторами многочисленных энзиматических реакций. В коже они активизируют Cu-Zn-зависимую супероксиддисмутазу, оказывая, таким образом, противоокислительное действие. «Термальная вода Урьяж» увлажняет и успокаивает кожу, защищает ее клетки от агрессивного воздействия свободных радикалов. Данные уникальные свойства веществ, входящих в состав геля и крема «Cu-Zn», обеспечивают выраженный противовоспалительный, увлажняющий и антибактериальный эффекты. Наличие выраженного антибактериального действия подтверждено научными исследованиями, установившими, что при ежедневном применении геля и рема «Cu-Zn» происходит полное подавление роста колоний Staphylococcus aureus и двух штаммов Pityrosporum ovale. Гель «Cu-Zn» используется в качестве средства для ежедневной гигиены вместо традиционных моющих средств. Он не содержит мыла (неионные поверхностно активные вещества), обладает нейтральной рН, не сушит кожу, может использоваться как в период обострения, так и в период ремиссии заболевания. Крем «Cu-Zn» предназначен для ежедневного ухода за сухой атопической кожей. Он представляет собой неокклюзивную эмульсию «вода в масле», обладает усиленной защитой (оксид Zn 1,5%), устойчив после нанесения на кожу, может применяться параллельно с ТГКС или самостоятельно. Таким образом, гель и крем «Cu-Zn» могут успешно использоваться и в качестве наружных средств для профилактики и/или лечения инфекционных осложнений АД бактериальной и/или грибковой этиологии.
Недавно в Российской Федерации появилась новая серия лечебной косметики «Экзеан», в которую вошли «Асептический термальный крем», «Термальный колд-крем», «Смягчающий термальный крем», «Питательное термальное мыло без мыла». Основу этой серии составляет термальная вода «Сен-Жерве», обладающая увлажняющим, успокаивающим и заживляющим действием. Так, Экзеан «Асептический термальный крем» имеет успокаивающее и увлажняющее действиее, снижает зуд и пролиферацию микробов. К противовоспалительным компонентам данного крема относятся термальная вода «Сен-Жерве» и эноксолон; антибактериальным — сульфат меди, сульфат цинка, оксид цинка; заживляющим — термальная вода «Сен-Жерве» и сульфат марганца; увлажняющим защитным — воск; релипидирующим и смягчающим — триглицериды и глицерин. Во время обострения возможна ежедневная гигиена с использованием Экзеан «Питательное термальное мыло без мыла».
Терапия АД дерматита у детей, направленная на блокирование развития аллергического воспаления должна быть строго индивидуальна, и базироваться на выявлении особенностей патогенеза у конкретного ребенка.